無金屬參與的二乙酸碘苯促進吲哚C3—H乙酸化反應

王　亮，瞿　星，李　站，顧昌翰，胡思前

( 1.江漢大學光電化學材料與器件教育部重點實驗室，2.化學與環境工程學院，武漢430056)

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無金屬參與的二乙酸碘苯促進吲哚C3—H乙酸化反應

王亮1，2，瞿星1，李站1，顧昌翰1，胡思前1，2

( 1.江漢大學光電化學材料與器件教育部重點實驗室，2.化學與環境工程學院，武漢430056)

摘要研究了無金屬參與的二乙酸碘苯和吲哚的C3—H乙酸化反應，通過對取代基效應、溫度以及二乙酸碘苯用量等因素的考察，建立了反應的最佳條件:反應溫度60℃，乙酸( HOAc)為溶劑.在無需任何添加劑條件下，以中等到良好的收率獲得一系列C3位乙酸化的吲哚衍生物.采用紅外光譜、核磁共振波譜、高分辨質譜及X射線單晶衍射分析對目標化合物進行了結構表征，并推測了可能的反應機理.該催化體系對于克量級規模反應均能獲得很好的結果.

關鍵詞無金屬;二乙酸碘苯;吲哚;乙酸化

吲哚及其衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，廣泛存在于天然產物和藥物分子中，具有多種多樣的生物及藥理活性，尤其是C3位取代的吲哚化合物［1～5］.例如，3-乙酸基吲哚不僅是合成氧化吲哚的中間體，也常用于檢測組織切片中的乙酰膽堿酯酶［6，7］.迄今，經典的付-克反應、金屬催化的偶聯反應和C—H活化反應等合成方法已被應用于吲哚分子的C3—H鍵官能化［8～11］.但是，大多數研究［12～14］集中于吲哚C3位的C—C鍵或C—N鍵的形成，關于C—O鍵形成的報道卻很少.Lei等［15］使用二乙酸碘苯作為反應試劑和氧化劑，發展了醋酸鈀催化吲哚選擇性的C3—H乙酸化反應，該反應需使用貴金屬催化劑Pd( OAc)2和化學計量的強堿KOH.

無金屬( Metal-free)參與的反應作為一種綠色、清潔的合成策略能夠減少資源浪費和環境污染［16，17］.二乙酸碘苯等高價碘化物是一類易制備、性能溫和的氧化劑，是無金屬參與的反應中最常用的試劑之一［18～20］.Huang等［21］發展了無金屬參與下，吲哚與二乙酸碘苯在強堿KOH的作用下的C3—H乙酸化反應，不添加過量的KOH時，該反應收率僅為35%.Ackermann等［22］和Wen等［23］報道了無金屬參與下二芳基碘化物促進的吲哚C—H芳化反應，但該反應的區域選擇性不佳.

盡管無金屬參與的C3位取代吲哚的合成取得了一些進展.但是，繼續探索操作簡便、條件溫和、無需任何添加劑的無金屬參與的吲哚的C—O鍵形成反應仍然十分必要.本文在吲哚C—H官能化反應［24，25］的基礎上，通過調節吲哚氮原子上的取代基，不僅能夠避免強堿如KOH等添加劑的使用，而且無需昂貴金屬試劑的參與，使3-乙酸基吲哚的合成能在更加簡單、溫和的條件下進行.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純，未經純化直接使用;無水溶劑均按標準方法干燥; GF254薄層層析和柱層析硅膠( 200～300目，山東青島海洋化工廠).

Bruker AvanceⅡ-400 MHz型超導核磁共振儀; Bruker TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀(直接涂片測定)和Bruker microTOF-QⅡ型高分辨質譜儀(德國Bruker公司) ; WRS-2型微機熔點儀(上海圣科儀器設備有限公司).

1.2實驗過程

吲哚C3—H乙酸化反應路線如Scheme 1所示.向干燥的10 mL Schlenk管中依次加入N-嘧啶吲哚( 1，0. 3 mmol)、二乙酸碘苯( 0. 36 mmol)和2 mL乙酸( HOAc)，于60℃反應直至結束( TLC監測).冷卻至室溫后，加入20 mL乙酸乙酯轉移至分液漏斗，加入25 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，水相用20 mL乙酸乙酯提取，合并有機相.有機相用45 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗產品.粗產品經硅膠柱層析純化［V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶8～1∶3］得目標產物2a～2t.

Scheme 1　Synthetic route for C3—H acetoxylation of indoles

化合物2a～2t的理化數據見表1，核磁數據見表2，核磁共振譜圖和質譜圖見圖S1～S40(見本文支持信息).

Table 1　Appearance，yields，melting points，HRMS and IR data of compounds 2a—2t

Continued

Table 21H NMR and13C NMR data of compounds 2a—2t

Continued

2　結果與討論

2.1反應條件的優化

選用二乙酸碘苯作為反應試劑，醋酸作為溶劑，在50℃下對吲哚氮原子上的取代基進行了篩選，結果列于表3.當吲哚氮原子上無取代基時，反應不能發生，并且隨著反應時間延長，吲哚逐漸分解直至完全(表3，Entry 1) ;當取代基為甲基或芐基時，反應體系迅速變黑，無產物形成(表3，Entries 2和3) ;當取代基為苯基時，反應能夠獲得產物，但收率僅為40%(表3，Entry 4) ;當取代基為吡啶基時，反應收率提高至65%(表3，Entry 5) ;當取代基為嘧啶基時，反應收率提高至78%(表3，Entry 6).而

Table 3　Optimization of the reaction conditionsa

.a.Reaction conditions: indoles( 0. 3 mmol)，PhI( OAc)2( 0. 36 mmol)，

HOAc( 2 mL) ; b.yield after purification by column chromatography on silica gel.幾種吸電子取代基，如乙酰基、叔丁氧羰基和苯磺酰基，在該條件下不能獲得目標產物(表3，Entries 7～9).因此，最好的取代基為嘧啶基團.反應溫度優化結果表明，當降低溫度到40℃時，反應收率明顯下降;反應在室溫下無法進行;升溫至60℃時，收率進一步提高至85%(表3，Entry 12) ;繼續升溫至70℃時，收率為83%(表3，Entry 13) ;在80℃下反應時，反應收率降至80%(表3，Entry 14).因此，最佳的反應溫度為60℃.對二乙酸碘苯的用量進行了考察，當其用量為150%和120%(摩爾分數，相對于吲哚)時反應效果相同(表3，Entries 12和16) ;當用量增至200%時，反應收率有所下降.綜上，最優的反應條件是選擇吲哚氮原子取代基為嘧啶，HOAc為溶劑，反應溫度為60℃，二乙酸碘苯的用量為120%.

2.2反應底物的擴展

在最優反應條件下，對反應的底物適用范圍進行了考察，結果列于表4.可見，一系列含有各種取代基的吲哚均能以中等到良好的產率獲得預期的乙酸化產物.當吲哚環上含有供電子的基團，如甲基、甲氧基及芐氧基等時，均能很好地適應反應體系，收率為63%～83%(表4，Entries 2，3，6～8和12).其中，當吲哚5位為苯氧基時，能以86%的最高收率獲得相應產物(表4，Entry 9).在吲哚環的不同位置引入鹵素基團，如氟、氯及溴等，反應也能夠較好地進行(表4，Entries 4，10，11和14～16).這些鹵素基團為進一步的官能化提供了反應位點.底物中的酯基官能團在反應中未受到影響，收率分別為75% 和63%(表4，Entries 5和13).值得注意的是，具有多個苯環結構的吲哚也是很好的底物，以45%的收率獲得目標產物(表4，Entry 17).此外，對嘧啶環的取代基進行了拓展.在嘧啶基團上引入甲基、苯基和溴原子時，反應能夠以較好收率獲得相應的產物(表4，Entries 18～20).

Table 4　Substrate scope of the C3—H acetoxylation of indoles

Fig.1　Crystal structure of compound 2a

2.3放大量實驗

在HOAc為溶劑，60℃條件下進行了放大量實驗.結果表明，當N-嘧啶吲哚1a用量擴大到8 mmol時，也能夠與二乙酸碘苯順利進行反應，并以83%的收率獲得目標產物.在某種程度上，該反應具有一定的放大效應和應用前景.

2.4反應的區域選擇性

從實驗結果分析，所有產物中乙酸基均連接在吲哚的C3位置，表現出區域專一性.為了進一步確證反應具有絕對的區域選擇性，測定了產物2a ( CCDC號: 1418484)的晶體結構(見圖1).可見，吲哚C3位的氫原子被乙酸基所取代，而吲哚C2位的氫原子未被取代.

2.5反應機理

根據以上實驗結果，推測的可能反應機理如Scheme 2所示.N-嘧啶吲哚親核性進攻二乙酸碘苯，形成C—I鍵并產生中間體A;中間體A經分子內的環化，形成三元環碘鎓離子中間體B;乙酸根負離子親核進攻，使三元環碘鎓離子中間體B發生開環，并形成C—O鍵;中間體C經過分子內電子轉移使得C—I鍵斷裂形成中間體D，并脫去一分子碘苯和乙酸;中間體D經過分子內的質子轉移形成產物.

Scheme 2　Proposed mechanism of the C3—H acetoxylation of indoles

3　結　論

通過研究吲哚氮原子取代基的結構，發現取代基為嘧啶基團的吲哚能夠在乙酸作為溶劑條件下，與二乙酸碘苯發生C3—H乙酸化反應.該反應操作簡便、條件溫和，無需金屬催化劑參與避免了強堿的使用，底物適用范圍廣泛，并且能進行克量級放大實驗.

支持信息見http: / /www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20150716.

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Metal-free C3—H Acetoxylation of Indoles Promoted by PhI( OAc)?
2

WANG Liang1，2*，QU Xing1，LI Zhan1，GU Changhan1，HU Siqian1，2*
( 1.Key Laboratory of Optoelectronic Chemical Materials and Devices，Ministry of Education，2.School of Chemical and Enviromental Engineering，Jianghan University，Wuhan 430056，China)

?Supported by the National Natural Science Foundation of China( No.21302064)，the Scientific Research Project of Hubei Provincial Department of Education，China( No.B2015231) and the Scientific Research Initial Funds for Doctors of Jianghan University，China( No.2012023).

Abstract 3-Substituted indoles are common structural motifs in a series of natural products，pharmaceuticals and biologically active compounds.Metal-free reaction was emerged as one of the most powerful tools for functionalization of indoles due to its environment friendly features.In this work，the metal-free C3—H acetoxylation of indoles and PhI( OAc)2was developed.The optimized reaction conditions were established by examination of the substituent，temperature and amounts of PhI( OAc)2.A series of 3-acetoxyindoles could be obtained in HOAc at 60℃without additives.The yield of product ranged from 45% to 86%.The structures were characterized by infrared ( IR)，nuclear magnetion resonance ( NMR)，high resolution mass spectra ( HRMS) and X-ray diffraction techniques and a possible reaction mechanism was then proposed.Moreover，this reaction system was also feasible in a gram-scale reaction without significant decrease in the product yields.

Keywords Metal-free; Diacetoxyiodobenzene; Indole; Acetoxylation

( Ed.: P，H，Y，K)

基金項目:國家自然科學基金(批準號: 21302064)、湖北省教育廳科學研究計劃指導性項目(批準號: B2015231)和江漢大學博士科研啟動經費項目(批準號: 2012023)資助.

收稿日期:2015-09-14.網絡出版日期: 2016-01-04.

doi:10.7503/cjcu20150716

中圖分類號O626. 1

文獻標志碼A

聯系人簡介:王亮，男，博士，講師，主要從事雜環化合物的C—H官能化研究.E-mail: wangliang@ jhun.edu.cn胡思前，男，教授，主要從事雜環導向的有機功能材料研究.E-mail: husiqian@ 126.com