難治性強迫癥的臨床治療研究進展

黃英民

難治性強迫癥的臨床治療研究進展

黃英民

強迫性神經癥主要癥狀為反復、持久性強迫觀念或強迫動作。這些癥狀出于患者內心，但不被體驗和自愿產生，而是患者不愿意想的。明知是不合理，但不能擺脫，使患者感到痛苦，與其本人的人格格格不入。強迫癥在臨床上并不少見，美國有調查顯示強迫癥患病率大約為1%。結合臨床實踐，估計國內強迫癥患者大約有500～1000萬，患病率約為5‰～10‰。80%的強迫癥患者在25歲以前發病，且男性多于女性。

難治性強迫癥；臨床治療；研究進展

強迫癥的臨床相為強迫癥狀，患者有意識的自我強迫與反強迫同時并存，兩者之間的沖突會讓患者更加痛苦、焦慮[1-2]。目前，臨床上尚未明確強迫癥的具體發病原因，認為可能與認知、精神動力學、外傷、癲癇、遺傳、感染等因素有一定關系。對于難治性強迫癥也尚無統一的定義，一般將足量、足療程下三種5-羥色胺回收抑制劑治療無效的強迫癥劃為難治性強迫癥[3]。難治性強迫癥屬于強迫癥亞型之一，一般強迫癥狀非常嚴重、自知力較差、病程緩慢，多數合并雙向情感障礙及進食障礙、精神分裂癥、抑郁等。

1 難治性強迫癥藥物治療進展

1.1 SSRI治療 SSRI治療強迫癥的作用機制在于增加區域腦通路5-HT神經遞質。若患者應用氯米帕明無效，則可選擇效果更強的另一種SSRI，這些藥物可以有效阻斷5-HT受體重攝取，但其亞受體有明顯差異。如氟伏沙明、文拉法辛、西酞普蘭等。研究表明25%的強迫癥患者在更換治療藥物種類后可以獲得良好的療效[4]。

1.2 典型抗精神病藥物 研究發現SSRI治療的同時應用小劑量多巴胺拮抗劑可有效治療難治性強迫癥，如氟哌啶醇、哌迷清等，但要警惕其錐體外系副作用[5]。還有研究報道對于一線抗強迫癥藥物治療無效的患者應用幾種抗精神病藥物聯合治療能改善臨床癥狀，但80%患者會在停藥2個月后復發。研究認為氟伏沙明與氟哌啶醇聯合在減輕難治性強迫癥患者強迫癥方面的效果優于氟伏沙明與安慰劑聯合治療組[6]。另外，雖然氟哌啶醇在難治性強迫癥治療中有效，但其不良反應可能導致42%患者不得不中斷治療，并認為其不良反應是其限制性因素。

1.3 聯合非典型抗精神病治療藥物 有研究表明奧氮平、利培酮、喹硫平等對部分難治性強迫癥患者治療有效[7]。但在某些情況下，奧氮平及利培酮、氯氮平等治療還有可能加重強迫癥狀，分析可能是5-HT受到抑制后使得黑質-紋狀體系內多巴胺脫抑制性興奮，導致多巴胺增強強迫癥狀。利培酮雖然改善強迫癥效果明顯，但患者鎮靜作用也明顯，同時患者對藥物耐受性明顯降低。研究者認為氯氮平及奧氮平、利培酮聯合SSRI對某些難治性強迫癥患者治療效果更佳，尤其是對某些患有雙向情感障礙的患者[8]。氯氮平及利培酮都為DA2/5-HT受體拮抗劑，但利培酮拮抗效果強于氯氮平，所以利培酮可以強化5-HT回收抑制劑抗強迫效應。另外，還有研究發現增加喹硫平治療后，雖然強迫癥狀改善效果更佳，但抑郁、焦慮癥狀無明顯改善，并得出結論認為增效劑能獨立改善強迫性癥狀[9]。Bystrisky研究中采集26例經SSRI治療無效的難治性強迫癥患者為研究對象，分別劃分為奧氮平聯合SSRI治療組與安慰劑聯合SSRI治療組，其中奧氮平用量為11～18mg/d，用藥6周后觀察發現奧氮平聯合SSRI治療組患者強迫癥狀評分下降幅度明顯高于安慰劑聯合SSRI組（P＜0.05）。Storch比較分析利培酮與奧氮平在難治性強迫癥治療中的應用效果，結果發現兩者的臨床療效接近[10]。

以往多數研究結果都認為喹硫平對難治性強迫癥有積極治療效果，但也不乏治療結果陰性的報道。所以說，喹硫平可能對難治性強迫癥有一定療效，但還需要長期大量實驗結果來支撐結論的準確性。

此外，還有研究表明阿立哌唑與SSRI聯合對難治性強迫癥治療有效，且藥物耐受性良好[11]。Muscatello研究觀察表明阿立哌唑與SSRI聯合用藥后，難治性強迫癥患者的部分認知功能（抗干擾能力、執行能力）有所改善。截至目前，阿立哌唑治療難治性強迫癥的研究報道不多，其治療有效性有待更多研究結果證實。

1.4 聯合谷氨酸能藥物治療 谷氨酸作為皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路內重要神經遞質，在強迫癥發病機制中具有重要作用。谷氨酸能藥物現已成為難治性強迫癥臨床治療研究中的一種新奇藥物，常用的有利魯唑、美金剛等。利魯唑作為谷氨酸拮抗劑的一種，可以以多種途徑阻滯谷氨酸能神經遞質傳遞，臨床主要用于萎縮性脊髓側索硬化癥的治療中。國外有研究中以

100mg/d劑量的利魯唑治療難治性強迫癥，3個月后患者的強迫癥狀評分下降35%以上[12]。但目前有關利魯唑的研究均局限于小樣本量或開放式研究，還有報道利魯唑兒童用藥后存在肝功能異常現象。美金剛則是一種非競爭性門冬氨酸受體拮抗劑，在帕金森病治療中有用到。研究發現美金剛在難治性強迫癥治療中作為增效劑也有一定效果，并認為美金剛與氟伏沙明聯合治療難治性強迫癥可以獲得良好的短期預后[13]。

1.5 聯合抗痙攣藥物治療 國外有項研究采集病程超過

10年、癥狀嚴重的2例難治性強迫癥患者為研究對象，聯合應用拉莫三嗪后強迫癥狀評分下降50%以上[14]。還有研究結論也認為

SSRI與拉莫三嗪聯合在難治性強迫癥治療中是一種優先策略。但到目前為止，拉莫三嗪作為難治性強迫癥治療的有效依據仍然較少。

1.6 靜脈滴注藥物治療 對于口服藥物治療無效的患者，可能改為靜脈滴注給藥有效。國外有研究者選擇54例氯米帕明治療2個月后無效的難治性強迫癥患者為研究對象，進行分組治療，分別給予氯米帕明靜脈滴注（25mg/d增量至250mg/d，維持250mg/d5天，治療2星期）與安慰劑靜脈滴注治療，結果發現氯米帕明靜脈滴注組患者強迫癥癥狀評分下降率較高（P＜0.05）[14]。另外，西酞普蘭也可靜脈滴注給藥，有學者以39例SSRI治療效果不佳的難治性強迫癥患者為研究對象，給予西酞普蘭靜脈滴注治療，劑量為40～80mg/d，連續靜脈治療3周，其強迫癥狀減分率均達到25%以上，但用藥期間有患者出現惡心嘔吐、食欲下降、頭痛等不良反應。

2 難治性強迫癥的手術治療

隨著臨床神經生物化學及影像學的發展，強迫癥的發病機制研究也有了更充分的依據。目前認為強迫癥發病機制與3條神經環路有關，分別為皮質-丘腦、皮質-紋狀體-丘腦-皮質、邊緣系統環路[15]。手術治療作為難治性強迫癥治療手段之一，外科損毀術能選擇性破壞環路神經結構，達到消除強迫癥狀的效果。常規手術治療為立體定向損壞神經通路靶點，主要包括扣帶前回毀損術、尾狀核下束毀損術、內囊前肢毀損術以及邊緣腦白質毀損術。為了安全起見，目前國內外多選擇扣帶前回毀損術與內囊前肢毀損術。有研究隨訪2年經扣帶前回毀損術治療的難治性強迫癥患者，結果發現術后2年患者強迫癥狀改善率達到48%。Subramaniam研究發現50%左右的強迫癥患者可經手術治療獲益[16]。

深部腦刺激是難治性強迫癥的一種新型治療手段，以連續脈沖刺激深部腦組織特定區域來達到治療效果。深部腦刺激本身是運動障礙疾病的一種治療手段，美國FDA批準其可用于治療難治性強迫癥。基于毀損術經驗，靶點選擇以內囊前肢、丘腦底核以及腹側內囊及腹側紋狀體為主。但手術治療也要警惕手術性大出血、癲癇、認知功能障礙、人格改變等風險。

3 心理治療

最新的強迫癥患者心理治療方案不僅包括常規的心理分析、心理疏導等，還包括認知行為干預。研究認為只有有步驟、有計劃的暴露引起患者焦慮的情境及線索，讓患者意識到自身想象的危險并不存在，才會減少強迫性想法及沖動[17]。還有研究報道預防強迫性儀式行為是認知行為干預有效的關鍵。有人研究強迫癥特征、模型以及干預措施時，發現強迫癥患者有錯誤認知信念以及消極認知體驗，治療中要強調思維過程的重要性，這在個體化心理干預及團體化心理干預中都具有重要意義。還有人研究發現催眠療法對難治性強迫癥患者治療效果優于藥物治療[18]。

4 小結

難治性強迫癥的臨床定義尚缺乏統一定義，SSRI在其治療中效果良好，目前普遍應用耐受性良好的第二代抗精神病藥物。谷氨酸能藥物以新型增效劑在難治性強迫癥治療中應用前景良好。雖然增效劑提高了臨床療效，但不同增效劑與SSRI聯合治療效果卻存在很大差異，有關造成這種差異的具體機制有待進一步深入研究。有關增效劑改善強迫癥狀的作用機制也有待進一步確定，有人認為增效劑是SSRI治療的延續，也有人認為增效劑與SSRI相互作用所致。對于各種藥物治療均無效的患者可考慮選擇外科手術治療，近年來，深部腦刺激治療被證實是一種安全、有效的治療手段。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.006

廣西 537012 廣西玉林市第四人民醫院 （黃英民）