舒芬太尼在全子宮切除術后鎮痛個體化用藥的臨床觀察

高明濤，周　錦，周　南

沈陽軍區總醫院麻醉科，沈陽 110015

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舒芬太尼在全子宮切除術后鎮痛個體化用藥的臨床觀察

高明濤，周錦，周南*

沈陽軍區總醫院麻醉科，沈陽 110015

[摘要]目的探討并評價舒芬太尼在全子宮切除術后鎮痛的個體化用藥，為臨床合理用藥提供依據。方法選擇我院全身麻醉下擇期開腹行全子宮切除術65例患者，術前接受P450 CYP3A4*1G酶基因測定，按檢測結果分為2組：A組為野生型純合子組，B組為突變型純合子組。術后自愿接受靜脈自控鎮痛(PCA)治療。患者均接受全身麻醉，術畢靜注0.04 μg/kg負荷量舒芬太尼，連接PCA鎮痛泵。入PACU后2、4、24、48 h各時點，評估患者的VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分。記錄舒芬太尼消耗量及惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應的發生率。結果兩組患者2 h和4 h舒芬太尼消耗量組間比較，差異無統計學意義(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A組24 h和48 h舒芬太尼消耗量少于B組(t=11.67,t=9.86,P<0.05)。兩組各時間VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分比較，差異均無統計學意義(F=3.38,F=3.69,P>0.05)。兩組呼吸抑制發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.09,P>0.05)，A組惡心、嘔吐的發生率明顯高于B組(χ2=4.57,P<0.05)。結論傳統的按公斤體重給予舒芬太尼的術后鎮痛配方，患者不良反應發生率高。只有個體化應用，才能既充分保證完善的術后鎮痛，又可減少由于鎮痛藥物過量帶來的風險。

[關鍵詞]舒芬太尼；術后鎮痛；個體化

0引言

舒芬太尼在人體內的藥物代謝動力學過程與CYP3A4*1G基因多態性緊密相關。CYP3A4*1G基因多態性與舒芬太尼鎮痛的個體化差異已成為研究的熱點[1-6]。本實驗重點探討細胞色素P450 CYP3A4*1G多態性對舒芬太尼術后鎮痛用藥的影響，旨在對臨床個性化地應用舒芬太尼提供理論指導，為提高麻醉鎮痛效果、降低用藥劑量與減少不良反應提供依據。

1臨床資料

1.1病例選擇本實驗已通過倫理委員會討論同意。選擇我院全身麻醉下擇期開腹行全子宮切除術患者65例，患者術前接受P450 CYP3A4*1G酶基因測定，按檢測結果分為2組：野生型純合子組(A組)38例，突變型純合子組(B組)27例,術后自愿接受靜脈自控鎮痛(PCA)治療，ASA Ⅰ~Ⅱ級。排除標準：術前有精神障礙史者、區域阻滯麻醉者、嚴重心血管疾病、嚴重肝腎疾病者。所有患者術前均簽署術后鎮痛同意書和知情同意書。

1.2麻醉與鎮痛方式患者入手術室后采用全身麻醉。麻醉誘導：咪達唑侖0.03 mg/kg，瑞芬太尼2 μg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，羅庫溴銨0.8 mg/kg。術中維持：丙泊酚3～8 mg/(kg·h)泵注、瑞芬太尼3～15 μg/(kg·h)泵注、吸入七氟烷1%，羅庫溴銨間斷靜注。縫皮前給予舒芬太尼0.04 μg/kg并連接PCA泵。術畢拔管后入PACU。舒芬太尼PCA泵配方：舒芬太尼3 μg/kg+昂丹司瓊16 mg加生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速率2 mL/h，PCA 0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.3監測項目及觀察時間入PACU后2、4、24和48 h各時點評估患者的VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分。記錄24、48 h舒芬太尼的消耗量及惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應的發生率。

1.4疼痛與鎮靜評分標準VAS疼痛評分：完全無痛為0分，難以承受的疼痛為10分。鎮靜評分：1分，煩躁不安；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠，對外界呼喚反應敏捷；5分，睡眠，對呼叫反應遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應。2～4分鎮靜滿意，5～6分鎮靜過度。

2結果

2.1兩組患者一般情況比較兩組患者性別、年齡、體重、ASA分級、麻醉維持時間差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分比較兩組各時點VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分比較差異均無統計學意義(F=3.38,F=3.69,P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者各時點VAS疼痛評分和Ramsay鎮靜評分

2.3各時點舒芬太尼消耗量比較兩組患者2、4 h舒芬太尼消耗量比較，差異無統計學意義(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A組24、48 h舒芬太尼消耗量少于B組(t=11.67,t=9.86,P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者各時點舒芬太尼消耗量比較(g)

2.4不良反應發生率比較A組發生呼吸抑制2例(5.2%)，B組發生呼吸抑制1例(3.7%)，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.09,P>0.05)。A組惡心嘔吐患者11例(28.9%),B組惡心嘔吐患者2例(7.4%)，組間比較差異有統計學意義(χ2=4.57,P<0.05)。

3討論

臨床應用中發現，舒芬太尼在鎮痛中的應用存在較為明顯的個體差異。舒芬太尼在人體內的代謝經由細胞色素P450 CYP3A4*1G酶而完成，因此，該藥物代謝酶活性的差異極有可能是導致舒芬太尼代謝出現個體差異的重要原因[7]。有研究指出，P450 CYP3A4*1G酶單核苷酸多態性的相關位點存在連鎖不平衡性[8]，該位點的基因突變會改變P450 CYP3A4*1G酶的活性。因此，P450 CYP3A4*1G酶的單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)是導致藥物代謝酶活性不同的關鍵遺傳因素[9]。SNP即人類基因組上單個核苷酸的變異，這種DNA序列變異形式大約存在于約90%的人類基因。由于SNP變異形成的遺傳標志數量較多，多態性也較為豐富，所以被稱作第三代遺傳標志。人類不同群體間的多種表型差異、對藥物或疾病的易感性等都可能與SNP有關。同時，越來越多的研究表明，遺傳學背景差異即SNP是產生芬太尼藥動學個體差異的重要因素[10]。有報道，不同種族中CYP3A4的基因具有多態性，同一種族中CYP3A4酶的活性則呈現出單個正態分布特點，中國漢族人中CYP3A4基因個體間差異高達14倍[11]。

本研究通過對P450 CYP3A4*1G酶2種不同基因型患者的臨床指標觀察，參照麻醉術后鎮痛訪視流程，選擇4個觀察時點。結果顯示，入PACU后2、4 h，兩組舒芬太尼消耗量比較差異無統計學意義(P>0.05)，但在24、48 h A組舒芬太尼消耗量少于B組(P<0.05)。兩組各時點鎮靜、鎮痛的滿意度比較差異無統計學意義(P>0.05)。這種現象的發生與P450 CYP3A4*IG酶單核苷酸基因多態性相關，后者可改變受體與配體的親和力和受體的作用效能[12]，因此，突變型純合子組要得到相同的鎮痛效果需要增加舒芬太尼的用量。本實驗沒有對血漿舒芬太尼及其代謝產物的濃度進行測定，缺少藥代動力學依據。

有研究證實，人體內與藥物代謝相關的酶系也是影響不良反應個體化差異的關鍵因素。這是因為藥物代謝酶的基因多態性造成了其自身氨基酸被取代，從而引起酶活性的變化[13]，導致臨床用藥的個體化差異。本研究兩組患者呼吸抑制例數比較差異無統計學意義，但A組惡心、嘔吐的發生率明顯高于B組，分析此現象與藥物作用的時間和劑量有一定關系。Llepstad等[14]的研究也表明，突變型純合子組要得到充分的鎮痛效果，雖需要更高的血藥濃度，但是這種程度的劑量增加并不會加重呼吸抑制的風險。但是由于本實驗舒芬太尼PCA泵背景輸注的設置，野生型純合子組中惡心、嘔吐的不良反應發生率較高，即傳統按公斤體重給予舒芬太尼的術后鎮痛配方，患者不良反應發生率高。CYP3A4*1G是一個具有功能意義的突變，在中國漢族人群中的發生頻率為22.1%～37%。CYP3A重點分布在肝臟細胞或柱狀空腸絨毛上皮細胞上。CYP3A4是CYP3A四種基因型之一，舒芬太尼為其代謝底物。CYP3A4*1G突變引起CYP3A4*1G酶活性改變，進而引起舒芬太尼藥動學改變。因此，術前檢測患者的基因型，可以個體化應用舒芬太尼術后鎮痛，既可以提高鎮痛效果，又可避免由鎮痛藥物過量帶來的風險。

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Clinical observation on individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomyGAO Ming-tao,ZHOU Jin,ZHOU Nan*(Department of Anesthesiology,The General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110015,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore and evaluate individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomy,and guide the clinical rational drug use.MethodsSixty five patients undergoing total hysterectomy and general anesthesia were chosen,P450 enzyme gene CYP3A4*1G was measured before operation.The patients were divided into two groups according to the test results:group A for the wild type homozygote and group B for the mutant type homozygote. 0.04 μg/kg of sufentanil was given intravenously and PCA was used at the end of operation.VAS scores and agitation scores were assessed.The sufentanil consumption,the incidence of adverse reactions were recorded at 2,4,24 and 48 h in PACU.ResultsThere was no significant difference between the two groups in consumption of sufentanil at 2 h and 4 h,but consumption of sufentanil in group A at 24 h and 48 h was less than that of group B (t=11.67,t=9.86,P<0.05). There was no significant difference in VAS scores and Ramsay scores at every time point between the two groups(F=3.38,F=3.69,P>0.05). The incidence of nausea and vomiting in group A were significantly higher than that in group B(χ2=4.57,P<0.05),while no significant difference was found in the incidence of respiratory depression between the two groups (χ2=0.09,P>0.05).ConclusionThe traditional postoperative analgesia in patients with sufentanil according to weight(kg) could result in high adverse reaction rate, only individualized use of sufentanil can fully guarantee the perfect postoperative analgesia, and reduce the risks of drug overdose.

Key words：Sufentanil;Postoperative analgesia;Individualized

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601012

*通信作者

收稿日期：2015-08-25