房顫合并肺部感染患者治療過程出現不良反應一例

趙永峰，王　仙

荊州市第一人民醫院a.血液內科，b.藥學部，湖北 荊州434000

?

·短篇報道·

房顫合并肺部感染患者治療過程出現不良反應一例

趙永峰a，王仙b*

荊州市第一人民醫院a.血液內科，b.藥學部，湖北 荊州434000

[摘要]1例78歲房顫合并肺部感染患者，在其治療過程中出現咯血，通過對患者相關治療藥物的分析，推測其咯血原因系華法林可能與胺碘酮、伏立康唑發生藥物相互作用所致，并對相關文獻證據進行了探討。

[關鍵詞]華法林;不良反應;肺部感染;房顫

1病例介紹

患者，女，78歲，因“咳嗽、咳痰4 d，伴發熱3 d”于2014年5月6日入院。既往房顫病史5年余，因“短暫性腦缺血發作”住院2次，目前口服華法林抗凝治療1年余。入院查體：T 36.8 ℃，P 126次/min，R 29次/min，BP 132/78 mmHg，患者神志清楚，輪椅推入病房，查體合作，全身皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射存在，頸軟，右下肺呼吸音明顯減弱，雙肺可聞及濕啰音，心率126次/min，律不齊，房顫心律，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，腹部平軟，肝脾肋下未及，雙下肢無凹陷性浮腫，四肢肌張力正常，生理反射存在，未引出陽性病理征。入院診斷：①肺部感染，②房顫。入院后予以抗感染(萬古霉素+哌拉西林他唑巴坦)、化痰(氨溴索)、轉復心律(胺碘酮)、強心(地高辛)、抗凝(華法林)等治療措施，華法林口服劑量為2.5 mg qd；急查心電圖符合房顫心電圖，心室率不規則。入院5 d患者咳嗽、發熱無明顯好轉，體溫仍波動在39 ℃左右，胸悶、喘息癥狀加重，加用伏立康唑抗真菌治療及甲強龍抑制炎癥反應；調整治療后體溫正常，但痰量無明顯變化；第15天停用萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦，使用利奈唑胺聯合亞胺培南西司他汀抗感染治療；第16天患者出現咯血癥狀，為鮮紅色血液，伴氣促、胸悶；第17天停用華法林，并使用維生素K止血治療，第17~18天監測INR 3.37、3.28；考慮患者出血的原因系華法林可能與胺碘酮、伏立康唑發生藥物相互作用所致，但考慮患者使用胺碘酮的必要性，于第19天停用伏立康唑,重新使用華法林1.25 mg抗凝治療，監測INR 2.13。第20~33天患者未再發生咯血癥狀，嚴密監測INR變化，波動在2.41~2.92之間，但患者最終因疾病進展合并重癥心力衰竭死亡。

2討論

該患者既往有房顫病史，長期使用華法林抗凝治療，入院前華法林的使用劑量為每日2.5 mg，住院治療的16 d開始出現咯血，17 d停用華法林并使用維生素K治療后于19 d緩解，17、18、19 d監測INR 3.37、3.28、2.13；19 d停用伏立康唑，并重新開始華法林的治療，華法林進行減量為1.25 mg，嚴密監測INR的變化，波動在2.41~2.92之間，患者未再發生咯血及其他部位的出血。通過上述咯血發生及治療過程分析，患者咯血的發生系華法林藥物濃度升高、INR值升高所致。患者已使用華法林抗凝治療1年余，基本已處于穩定抗凝階段，考慮其他藥物與華法林發生藥物相互作用致體內藥物濃度升高可能性較大。回顧性分析患者入院1~16 d的藥物使用情況，參考《華法林臨床應用專家共識》[1]，使用的藥物萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦、夫西地酸、氨溴索、胺碘酮、地高辛、米立農、伏立康唑等藥物中，與華法林可發生藥物相互作用，并導致INR升高，增加出血風險的有伏立康唑、胺碘酮，且兩個藥物為高度可能，并根據華法林抗凝治療出血風險HAS-BLED評分系統，該患者具有高血壓、腦卒中、老年3個危險因素，評分為3分，出血風險增高。患者19 d停用伏立康唑，并降低華法林使用劑量后咯血停止。通過上述治療過程，分析患者出血的發生系華法林可能與胺碘酮、伏立康唑發生相互作用所致，但無法判斷為哪個藥物引起。

華法林為消旋體化合物，S-華法林的活性是R-華法林的3倍以上，因此研究S型華法林更具有臨床意義，S型華法林主要通過肝臟CYP2C9酶代謝，CYP2C9酶活性下降會導致華法林在體內的清除減慢，半衰期延長，抗凝作用增強[2]。查閱相關文獻，國內外均有關于華法林與胺碘酮發生相互作用而引起INR值升高的報道。其中羅曉媛[3]、徐建華[4]的研究均發現，華法林與胺碘酮聯合用藥后引起INR值升高，兩者的研究均報道兩藥聯用后的1周內發生了INR值的升高。同樣，國外的一項納入866例患者的大樣本研究結果證明，聯合使用胺碘酮的患者華法林維持劑量顯著降低[(23.8±11.3)mg/周，(29.5±14.3)mg/周，P<0.001)，聯合使用胺碘酮的患者具有較高的INR/劑量[(0.71±0.02)/mg,P=0.001][5]。McDonald等[6]使用液相色譜-電噴霧正離子源串聯質譜法(LC-ESI+MS/MS)對73例接受胺碘酮與華法林患者的血漿中藥物濃度進行定量分析，發現N,N-雙脫乙基胺碘酮為導致藥物相互作用的主要產物，在增強華法林抗凝作用中起重要作用。國內尚未發現華法林與伏立康唑發生藥物相互作用引起出血的報道。Yamamoto等[7]通過對29例同時使用華法林與吡咯類抗真菌藥物的INR監測值的回顧性分析表明，5例聯合使用伏立康唑的患者INR均值顯著增加，由1.95增加至2.89(P<0.05)，其中2例聯合給藥的患者在聯合用藥后的第2天,INR值增加至聯合用藥前的172%，聯合給藥后的第3天增加至167%，1例患者不得不停用華法林；建議在聯合使用華法林及伏立康唑的1周內需嚴密監測INR的變化。伏立康唑為體內CYP2C9的弱抑制劑[8]，這可能為伏立康唑與華法林發生相互作用的原因。

該患者住院過程中發生咯血，考慮因藥物相互作用致華法林劑量累積、INR值升高所致，因此對于使用華法林的患者，除考慮遺傳因素、疾病狀態、食物等影響其抗凝效果外，需重視藥物相互作用影響其抗凝作用的可能，臨床醫生及藥師需重視對患者藥物使用期間抗凝強度INR值的監測，并在臨床實踐中對患者做好血栓栓塞及出血風險評估，從而能夠安全、有效地使用華法林。或遵《非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議》[9]對于使用華法林發生出血或INR值不穩定的患者，可選擇固定劑量、無需常規監測凝血、藥物和(或)食物相互作用很少的新型口服抗凝藥物，如Ⅹa抑制劑、Ⅱa抑制劑。

參考文獻：

[1]中華醫學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2013，52(1)：76-82.

[2]向棟,韓勇.華法林個體化抗凝治療的藥學監護[J].醫藥導報，2014,33(5)：682-683.

[3]羅曉媛，季波，吳新榮.胺碘酮與華法林相互作用致INR值異常一例[J].海南醫學，2010,21(23)：86-87.

[4]徐建華，鄒穎.胺碘酮可增強華法林的抗凝作用分析[J]. 南通大學學報(醫學版),2012,32(3)：243-244.

[5]Santos PC,Soares RA,Strunz CM,et al. Simultaneous use of amiodarone influences warfarin maintenance dose but is not associated with adverse events[J].J Manag Care Pharm,2014,20(4):376-381.

[6]McDonald MG,Au NT,Wittkowsky AK,et al.Warfarin-amiodarone drug-drug interactions:determination of [I](u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolites[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(4):709-717.

[7]Yamamoto H,Habu Y,Yano I,et al.Compariso,the effects of azole antifungal agents on the anticoagulant activity of warfarin[J].Biol Pharm Bull,2014,37(12):1990-1903.

[8]FDA. Guidance for Industry:Drug interaction studies-study design,data analysis,implications for dosing,and labeling recommendations[EB/OL].[2014-12-27]http://www.fda.gov/downloads/-Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf.

[9]中華心血管病雜志血栓循證工作組.非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議[J].中華心血管病雜志，2014，42(5)：362-369.

Adverse reaction occured in the treatment of a patient with atrial fibrillation and pulmonary infection ZHAO Yong-fenga,WANG Xianb*(a.Department of Hematology,b.Department of Pharmacy,The First People′s Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)

[Abstract]Hemoptysis occured in the treatment of a patient with atrial fibrillation and pulmonary infection who was 78 years old.We supposed that hemoptysis could be induced by drug interactions of warfarin with amiodarone and voriconazole by analyzing related therapeutic drugs,and literatures.

Key words：Warfarin;Adverse reaction;Pulmonary infection;Atrial fibrillation

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601034

*通信作者

收稿日期：2015-05-28