近日節律對依托咪酯致老年患者意識消失作用的影響

李　旭，董有靜，吳　迪

1.首都醫科大學附屬北京潞河醫院麻醉科，北京101149；2.中國醫科大學附屬盛京醫院麻醉科，沈陽110004

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近日節律對依托咪酯致老年患者意識消失作用的影響

李旭1*，董有靜2，吳迪1

1.首都醫科大學附屬北京潞河醫院麻醉科，北京101149；2.中國醫科大學附屬盛京醫院麻醉科，沈陽110004

[摘要]目的探討近日節律對依托咪酯致老年患者意識消失作用的影響。方法選擇急診擬在全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術的老年患者180例，ASAⅠ或Ⅱ級，術前未用鎮靜鎮痛藥物，按注藥時點分為3組，每組60例：上午組(9∶00～11∶00，M組)；下午組(14∶00～16∶00，A組)；夜間組(21∶00～23∶00，N組)。每組采用隨機數字表分為6個亞組，每個亞組10例：麻醉誘導分別靜脈注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，注射完畢后5 min內觀察患者是否意識消失，意識消失的判斷標準為睫毛反射消失及鎮靜/警覺評分(OAA/S)≤2分。記錄5 min內每組患者意識消失的例數及其對應的劑量，采用概率單位法計算兩組意識消失的半數有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)及其95%可信區間(95%CI)。結果M組、A組及N組依托咪酯致老年患者意識消失的ED50及95%CI分別為0.116(0.102～0.133)、0.091(0.072～0.106)及0.080(0.062～0.093)mg/kg，ED95及95%CI分別為0.173(0.150～0.230)、0.159(0.135～0.218)及0.137(0.118～0.183)mg/kg，與M組比較，N組ED50及ED95顯著降低(P<0.01)，M組與A組、N組與A組差異無統計學意義(P>0.05)。結論近日節律可對依托咪酯致老年患者意識消失劑量產生影響，致意識消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低，上午與下午、下午與夜間比較差異無統計學意義。

[關鍵詞]依托咪酯；近日節律；老年患者；意識消失

0引言

對人體影響最大的近日節律是一種以近似24 h為周期變化的生物節律，諸多研究表明，近日節律可影響麻醉藥物的藥效學和藥代學[1-4]，使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等發生晝夜節律性變化，導致麻醉藥物的作用具有時效差異。因此，麻醉醫生應注意近日節律對麻醉的影響，這對麻醉管理水平的提高具有重要意義。依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，因其有利于維持血流動力學穩定及增加心肌灌注而廣泛應用于老年患者麻醉誘導[5-6]，然而其致老年患者意識消失的劑量是否受近日節律的影響，目前的文獻報道較少且不夠明確詳盡。本研究擬探討近日節律對老年患者單次靜脈注射依托咪酯致意識消失作用的影響，為臨床麻醉制定安全合理的用藥方案提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料獲得患者的麻醉知情同意后，選擇急診擬全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術的老年患者180例，年齡65～80歲，ASAⅠ或Ⅱ級。排除標準：肥胖，合并有循環、神經及精神疾病，肝腎功能異常，低蛋白血癥，長期服用鎮靜鎮痛藥物，失眠及生活作息不規律，酗酒，脂肪乳過敏，患者依從性差。所有患者入室前均未用鎮靜鎮痛藥物。按注藥時點分為3組：上午組(9∶00～11∶00，M組，60例)；下午組(14∶00～16∶00，A組，60例)；夜間組(21∶00～23∶00，N組，60例)。各組采用隨機數字表分為6個亞組，每個亞組10例。

1.2方法與監測所有患者入室后仰臥位面罩吸氧6 L/min，開放前臂靜脈勻速輸注乳酸鈉林格氏液10 mL/(kg·h)。常規連續監測NIBP、ECG、HR、SpO2。麻醉誘導各亞組分別首先靜脈注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，相應劑量的依托咪酯用生理鹽水稀釋至20 mL，注射時間為20 s。注射完畢后5 min內觀察患者是否意識消失，意識消失的判斷標準[7]為睫毛反射消失及鎮靜/警覺評分(OAA/S)≤2分。OAA/S評分標準：對正常聲音呼名反應迅速為5分；對正常聲音呼名反應遲鈍為4分；僅在大聲或反復呼喚后才有反應為3分；僅對輕推或輕拍有反應為2分；僅對擠壓三角肌有反應為1分；對擠壓三角肌無反應為0分。待判斷完成后開始正常的麻醉誘導程序。

2結果

2.1三組患者一般資料比較三組患者的年齡、體重指數、性別及ASA分級的構成比等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　三組患者一般資料比較(例)

2.2三組患者各亞組依托咪酯劑量及患者意識消失情況比較見表2。

2.3三組患者意識消失的ED50和ED95及其95%CI比較見表3。

表2　三組患者各亞組意識消失情況比較(例)

表3　三組患者意識消失的ED50和ED95及其95%CI比較

注：與M組相比，*P<0.01

3討論

依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，起效快、半衰期短，對延髓呼吸中樞抑制程度輕微，因其有利于維持血流動力學穩定、增加心肌灌注、麻醉安全性高而廣泛應用于老年患者麻醉誘導。麻醉藥物致患者意識消失可受諸多因素的影響，如術前用藥、環境因素、年齡因素及患者的心理生理狀態等。有研究顯示，近日節律可顯著影響麻醉藥物的藥效學與藥代學，從而導致麻醉藥物的作用具有時效差異，故本研究隨機選取急診擬在全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術的老年患者，在術前未用任何鎮靜鎮痛藥物的情況下，在不同時點麻醉誘導時第一順序靜脈推注依托咪酯，研究近日節律對其致意識消失作用的影響。本研究結果表明，近日節律可對老年患者麻醉誘導時依托咪酯致意識消失的劑量產生影響，且其致意識消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低，上午與下午、下午與夜間比較差異無統計學意義。

時間生物學認為，自然界中從單細胞生物到人類的所有生命活動都具有周期性規律運行的生物節律[8]，其中近日節律對人體影響尤為突出[9]。中樞神經系統相關受體數量及活性、藥物組織的分布及與血漿蛋白的結合、肝藥酶活性、腎小球濾過率及清除率、神經肌肉接頭處相應受體表達、體溫及體內相關酶活性、藥物對細胞膜的穿透能力等都被證實存在著近似24 h周期變化的晝夜節律[10]，人體的晝夜節律改變了藥物在體內的藥代學和藥效學，即使同一藥物同等劑量因給藥時間不同，所產生的藥效也存在差異。靜脈麻醉藥大都通過作用中樞神經系統的相關受體而發揮麻醉作用，中樞神經系統相關受體數量及活性的晝夜節律變化可能對靜脈麻醉藥的作用產生一定的影響。孔娟等[4]研究表明，在18～64歲患者通過比較上午、下午靶控輸注依托咪酯麻醉誘導，發現在BIS達50時和意識消失時，下午組依托咪酯血漿靶控濃度明顯低于上午組，表明近日節律對靜脈麻醉藥依托咪酯的鎮靜作用有一定影響。本研究通過觀察其在65～80歲老年患者靜脈推注依托咪酯麻醉誘導，發現依托咪酯在M組、A組及N組依托咪酯致患者睫毛反射消失及鎮靜/警覺評分(OAA/S)≤2分時，其ED50分別為0.116、0.091、0.080 mg/kg，ED95分別為0.173、0.159、0.137 mg/kg，N組依托咪酯致意識消失的ED50和ED95明顯低于M組；與孔娟等研究不同，本研究并未發現M組與A組、A組與N組依托咪酯致意識消失的ED50和ED95存在統計學差異，盡管在數值上呈降低趨勢。這或許與靶控輸注依托咪酯時的超射現象有關，其具體原因尚待進一步探討。依托咪酯主要通過競爭性地增加高親和力結合點的數目而增加與GABA受體的結合力來產生鎮靜作用[11]，主要通過肝臟代謝和腎臟排泄，而人體中樞神經系統GABA受體數量及活性、肝藥酶活性、腎小球濾過率及清除率的晝夜節律變化可能影響到依托咪酯的藥效學與藥代學[12-14]，從而產生在不同時點給藥時的藥效學差異。

另外，有研究報道年齡為影響麻醉藥物藥效學與藥代學的因素之一[15-16]，依托咪酯的鎮靜作用隨著年齡的增加而增強[17]。其原因可能為老年患者中樞神經系統發生退行性變，神經細胞數目減少，腦電位振幅減小、沖動傳遞速度減慢以及隨著年齡的增長，腦絕對代謝率和腦血流量的下降、腦內神經遞質數量和活性的降低、血清白蛋白濃度降低導致非結合的血藥濃度增高等相關[18]。另有研究表明，年齡增加可使依托咪酯對GABA轉運的抑制作用加強而增強其麻醉作用[19]。高齡對依托咪酯敏感性增強的另一重要原因是老年患者初始分布容積減少導致血藥濃度增加和消除減少。依托咪酯麻醉誘導時劑量通常為0.1～0.4 mg/kg，對老年患者可采用較低劑量(0.05～0.2 mg/kg)[20],因此本研究設定依托咪酯靜脈推注的劑量分別為0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg。本研究選取的研究對象為65～80歲的老年患者，顯示急診手術依托咪酯致老年患者意識消失ED50在M組、A組、N組分別為0.105、0.091、0.080 mg/kg。翟勇亞等[17]報道，擇期手術依托咪酯鎮靜時，青年、中年患者的ED50分別為0.13、0.11 mg/kg、老年患者的ED50為0.09 mg/kg，本研究中A組的依托咪酯劑量與其報道相近，M組和N組分別高于和低于其報道的劑量，其差異可能與依托咪酯靜脈給藥的時點、患者的應激狀態、手術類型等試驗條件相關。

為避免觀察偏倚，本研究采用盲法進行OAA/S評分，并將相應劑量的依托咪酯稀釋至20 mL,觀察者不知曉患者的劑量分組，提高了觀察結果的真實性和可靠性。依托咪酯效應室濃度是其效應的直接決定因素，其效應室達95%血漿濃度需要3～4 min[21]，故本研究設定觀察時間為5 min。睫毛反射消失是反映意識消失的可靠指征，黃悅等[22]研究提示，BIS與OAA/S評分之間有著良好的相關性(r=0.9)，故本研究為增強可信度將睫毛反射消失及改良鎮靜/警覺評分(OAA/S)≤2分作為意識消失的標準。概率單位法計算結果準確，是一種簡便可靠的確定ED50和ED95的方法，本研究采用其確定依托咪酯致患者意識消失的ED50和ED95，以保證試驗數據的可靠性。

綜上所述，近日節律可對依托咪酯致老年患者意識消失作用產生影響，致老年患者意識消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低；上午與下午、下午與夜間相比雖然依托咪酯致意識消失的劑量呈降低趨勢，但差異無統計學意義。麻醉醫師在老年患者麻醉中應注意到近日節律導致靜脈注射依托咪酯的時效差異性。

參考文獻：

[1]Debon R,Chassard D,Duflo F,et al.Chronobiology of epidural ropivacaine:variations in the duration of action related to the hour of administration[J].Anesthesiology,2002,96(3):542-545.

[2]Cheesman JF,Merry AF,Pawley MD,et al.The effect of time of day on the duration of neuromuscular blockade elicited by rocuronium [J].Anaesthesia,2007,62(11):1114-1120.

[3]曾海波,馬俊,袁世熒,等.日間與夜間靶控輸注異丙酚鎮靜效果的比較[J].中華麻醉學雜志,2012,32(1):57-59.

[4]孔娟,黃科昌,王倩.近日節律對靶控輸注依托咪酯鎮靜效應的影響[J].臨床麻醉學雜志，2014,30(1):46-48.

[5]楊林.依托咪酯在老年患者麻醉誘導中的應用分析[J].中外醫學研究,2013,11(9):29-30.

[6]張毅,嚴進軍.依托咪酯靶控輸注應用于全憑靜脈麻醉的臨床研究[J].中國醫師進修雜志,2014,11(17):65-67.

[7]Flaishon R,Sebel PS,Sigl J.Bispectral analysis of the EEG for monitoring the the hypnotic effect of propofol and propofol/alfentanil[J].Anesthesiology,1995，83(3A)：A514-A515．

[8]Panda S，Hogenesch JB，Kay SA.Circadian rhythms from flies to human[J].Nature，2002，417(6886)：329-335．

[9]王正榮.時間生物學[M].北京：科學出版社，2006：l-2.

[10]曾海波,尚游,袁世熒.近日節律對麻醉藥物作用的影響[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2010,31(6):561-564.

[11]Proctor WR，Mynlieff M，DunwiddieTV.Facilitatory action of etomidate and pentobarbital on recurrent inhibiton in rat hippocanpal pyramidal neurons[J].J Neurosci，1986，6(11)：3161-3168.

[12]Martin C，Dutertre-Catella H，Radionoff M，et al.Effect of age and photoperiodic conditions on metabolism and oxidative stress related markers at different circadian stages in rat liver and kidney[J].Life Sci，2003，73(3)：327-335.

[13]Kanterewiez BI，Rosenstein RE，Golombek DA，et al.Daily variations in GABA receptor function in Syrian hamster cerebral cortex[J].Neurosci Lett，1995，200(3)：211-213.

[14]Sato Y，Kobayashi E，Hakamata Y，et al.Chronopharmacological studies of ketamine in normal and NMDA epsilonl receptor knockout mice[J].Br J Anaesth，2004，92(6)：859-864.

[15]Sehuttler J，Ihmsen H.Populationpharmaeokineties of propofol：a multicenter study[J].Anesthesilogy，2000，92(3)：727-738.

[16]吳群林，張興安，王若松，等.年齡對異丙酚藥效學的影響[J].中華麻醉學雜志，2001，21(3)：146-148.

[17]翟勇亞,施曉鸝,張偉,等.年齡因素對依托咪酯鎮靜效力的影響[J].中華麻醉學雜志，2014，34(12)：1458-1459.

[18]張衛，邢娜，闞全程.不同年齡患者清醒鎮靜時靶控輸注咪達唑侖的效應室濃度和BIS水平[J].中華麻醉學雜志，2008，28(1)：10-13.

[19]張忱,岳云,吳奇偉,等.不同劑量依托咪酯用于老年患者麻醉誘導氣管插管時對鎮靜深度的影響[J].臨床麻醉學雜志,2011,27(8)：790-791.

[20]王曉宇,卿恩明.依托咪酯在臨床麻醉中的應用現狀[J].中國醫刊,2015,50(4):38-41.

[21]王強，馬正良，劉禮軍，等.頻譜熵和雙頻指數用于測定依托咪酯血漿效應室平衡速率常數的比較[J].臨床麻醉學雜志，2009，25(3)：208-211.

[22]黃悅，陳煜，杭燕南，等.小兒麻醉誘導期舒芬太尼對丙泊酚鎮靜作用的影響[J].臨床麻醉學雜志，2008，24(9)：741-743.

Effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patientsLI Xu1*,DONG You-jing2,WU Di1(1.Department of Anesthesiology,Beijing Luhe Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China;2.Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patients.MethodsOne hundred and eighty ASA Ⅰor Ⅱ patients aged 65～80 years old in emergency for laparoscopic appendectomy under general anesthesia were equally randomized into three groups,morning group(9∶00~11∶00,group M),afternoon group(14∶00~16∶00,group A) and night group(21∶00～23∶00,group N),all patients were without premedication.Each group was randomly divided into six subgroups using a random number table (10 cases in each group)to receive intravenous etomidate 0.05,0.07,0.09,0.11,0.13 and 0.15 mg/kg,respectively. Loss of consciousness was evaluated depending on loss of eyelash reflex and OAA/S score≤2 within 5 min after intravenous administration.The number of the unconsiousness patients and the dose within 5 min in each subgroup were recorded. The probit analysis was used to calculate the ED50and ED95(95%CI)of etomidate.ResultsThe ED50(95%CI)of etomidate inducing unconsciousness was 0.105(0.089~0.123),0.091(0.072~0.106)and 0.080(0.062~0.093)mg/kg and the ED95(95%CI) was 0.173(0.150～0.230),0.159(0.135~0.218) and 0.137(0.118~0.183)mg/kg in group M,group A and group N,respectively.The ED50and ED95were lower in group N than that of group M,but there was no significant difference between group A and group N or group A and group M.ConclusionCircadian rhythm can affect the unconsciousness state of etomidate in elderly patients,the EP50,ED95that inducing unconsciousness shows a significant decline in night than in morning,but there is no significant difference between morning and afternoon or afternoon and night.

Key words：Etomidate；Circadian rhythm；Elderly patients；Unconsciousness

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601010

*通信作者

收稿日期：2015-06-15