結直腸癌肝轉移的外科治療進展△

安松林　丁磊#　高宏　吳健雄

1首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院結直腸腫瘤外科，北京　100038

2國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院肝膽外科，北京　100021

結直腸癌肝轉移的外科治療進展△

安松林1丁磊1#高宏1吳健雄2

1首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院結直腸腫瘤外科，北京100038

2國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院肝膽外科，北京100021

肝臟轉移是導致結直腸癌患者死亡的主要原因，目前，手術切除是結直腸癌肝臟轉移患者有效且可能獲得長期生存的唯一治療方法。隨著外科手術技術的進步，越來越多患者可從外科手術中獲益。化學藥物的發展和靶向藥物的應用，使不可切除的結直腸癌肝臟轉移轉化為可切除，從而使更多患者獲得治愈機會。多學科合作團隊診治模式（MDT）的廣泛應用，使結直腸癌肝轉移的治療更加精準。

結直腸腫瘤；腫瘤轉移；外科手術

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）已成為全球第三大常見的惡性腫瘤，2012年其導致的死亡人數達69.39萬，占癌癥死亡總數的第四位［1］。同其他惡性腫瘤相似，遠端器官轉移是結直腸癌患者死亡的最主要原因。20%～25%的結直腸癌患者在初診時伴有遠端器官轉移即為Ⅳ期，同時出現肝臟轉移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）者占15%～25%，其中僅局限在肝臟的轉移占70%～80%［2-3］。目前，手術切除是結直腸癌肝臟轉移患者有效且可能獲得長期生存的唯一治療方式［4］。結直腸癌肝臟轉移患者未手術切除者中位生存期為6.9個月，肝臟轉移灶能完全切除的患者中位生存期為35個月，5年生存率可達25%～50%［5-6］。隨著肝臟外科技術的進步，綜合治療手段的發展以及多學科合作團隊診治模式（multidisciplinary team，MDT）的廣泛應用，結直腸癌肝轉移的治療理念和策略也在不斷改變，越來越多的患者從中獲益。本文就以下方面對結直腸癌肝臟轉移的外科治療進展進行綜述。

1　手術適應證的擴展

結直腸癌肝臟轉移是否適合手術切除的判斷標準一直在演變，主要應從以下三方面來判斷：①結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除；②根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍肝轉移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留體積大于或等于30%～50%；③患者全身狀況良好，可耐受手術治療，并且沒有不可切除的肝外轉移灶［7］。隨著外科技術的進步和手術器械的發展，手術切除對肝臟轉移灶的大小、數目、部位和分布等的要求已經降低，肝臟切除的適應證也在不斷拓展。既往認為肝臟轉移瘤切除大于1 cm才能控制局部復發率，但很多肝臟轉移瘤與肝內重要血管、膽管關系密切，手術切緣常無法達到1 cm的標準，如果追求1 cm切緣，需同時切除重要血管、膽管，將導致殘肝體積不足，故此類患者納入到不可切除范疇。一項多中心研究，回顧性分析557例結直腸癌肝臟轉移性肝切除者，分為切緣陽性組，切緣在1～4 mm、5～9 mm以及大于1 cm共四組，切緣陽性組復發率高、總生存率低，而后三組無復發生存及總生存相似［8］。另有研究也發現只要保證切緣陰性，即可實現肝臟轉移瘤根治性切除［9］。結腸癌肝臟轉移的手術適應證在逐漸擴大，很多醫療中心進行了臨床實踐和研究，但尚需大規模多中心前瞻隨機對照研究的驗證。

2　一期同步切除、二期分階段切除

結直腸癌確診時合并可切除的肝臟轉移患者，是選擇一期同步切除（同期切除）還是二期分階段切除（二期切除）仍存在爭議，需根據原發病灶的部位、患者年齡、是否為急診手術等多方面因素綜合考慮。同期手術只有一次手術創傷，患者術后生活質量較高，醫療費用較少，總住院時間短。一項薈萃研究納入3159例結直腸癌肝轉移手術病例，其中一期同步切除1381例（43.7%），二期分階段切除1778例（56.3%），術后并發癥發生率、總生存率和無病生存率均未見明顯差異［10］。因此，選擇合適的患者，一期同步切除可行。

3　腹腔鏡手術

隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡肝臟切除技術越來越成熟。來自法國的多中心研究比較結直腸癌肝臟轉移患者接受腹腔鏡與開腹肝臟切除近、遠期療效，發現腹腔鏡手術者住院時間短（11.1∶13.9，P=0.01），Ⅲ、Ⅳ級并發癥發生率低（OR：0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.0002），輸血率低（OR：0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.0001），而5年的總生存率（78%∶75%，P=0.72）及無病生存率（32%∶36%，P=0.60）無明顯差異［11］。

近年來隨著腹腔鏡肝臟切除技術的進步，使用腹腔鏡技術一期聯合切除結直腸癌的原發灶及其肝臟轉移灶已經成為現實，腹腔鏡技術一期聯合切除結直腸癌的原發灶及其肝臟轉移灶，不僅避免了過長的手術切口，且可共用穿刺孔完成兩個不同部位的手術，最大限度地減小創傷，同時遠期生存與二期切除無明顯差異［12-14］。對于部分肝臟轉移灶無法在腹腔鏡下切除的患者，可通過腹腔鏡完成結直腸癌原發灶的根治性切除，然后開腹行肝臟切除術，也可避免過大的手術切口，減少患者總的創傷，即“雜交”手術策略［15］。達芬奇機器人輔助直腸癌肝、肺臟轉移同期切除已見報道，隨著技術的提高，機器人手術在結直腸癌肝臟轉移中的應用將逐漸增多［16］。

4　顛倒模式的二期切除

顛倒模式（liver first approach）的二期切除是指先切除肝臟轉移灶再切除結直腸癌原發病灶，不同于先切除原發灶后切除肝臟轉移灶的傳統二期手術。其依據如下：①傳統的二期手術在切除結直腸癌原發灶之后再切除肝臟轉移灶，期間患者可能因肝臟轉移灶進展而失去手術機會；②部分患者原發灶不嚴重或無明顯梗阻、出血、穿孔等癥狀，而肝臟轉移灶進展快，成為威脅患者生命的主要原因，故需要先處理轉移灶以消除肝臟轉移進展和減輕化療對肝臟的損害；③手術并發癥及病死率與傳統二期手術無明顯差異［17-18］。因此，對于伴有肝臟轉移灶但原發灶無癥狀的患者可選擇顛倒模式的二期切除。

5　聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術

聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）是一種新的外科手術方式，2007年由德國Schlitt完成的第一例手術，2011年由德國Baumgart正式報道該手術術式［19］。2013年復旦大學附屬中山醫院的周儉團隊完成亞洲首例ALPPS［20］。ALPPS分二步進行，第一步手術將患側肝臟門靜脈結扎并分割患側肝臟組織，7～14 d后待健康側肝臟代償增大（74%～94.5%），再行第二步手術切除患病側的肝臟［19-20］。來自于ALPPS國際協作組的報告（納入202例）發現，對于結直腸癌肝轉移患者，ALPPS并未增加圍手術期并發癥發生率及病死率［21］。Hernandez-Alejandro等［22］嚴格選擇14例結直腸癌肝轉移患者行ALPPS，5例（36%）患者術后發生并發癥，其中2例（14%）為嚴重并發癥（Clavien-Dindo≥Ⅲb），無術后死亡。對于結直腸癌肝臟轉移患者，ALPPS切除率達97.1%［23］。結直腸癌肝轉移患者實施ALPPS的手術并發癥發生率和病死率均較低；其次，結直腸癌的化療效果較好，ALPPS對于結直腸癌肝臟轉移術后贏得最短時間進行化療有重要臨床意義；再次，結直腸癌肝臟轉移患者多無肝臟硬化及肝臟損害，為手術切除后肝臟的增生提供了保障，因此，研究者認為結直腸癌肝臟轉移是ALPPS手術價值最高的適應證［21］。

6　轉化治療

轉化治療目的并不是徹底清除微小病灶而是為了實現肉眼可見轉移灶腫瘤萎縮，使不可手術切除的結直腸癌肝臟轉移經過治療后獲得手術切除的機會。轉化治療的策略包括降低腫瘤負荷和增加殘留肝臟體積兩方面，多項研究證實轉化治療療效可觀。Pozzo等［24］主導的一項研究顯示應用伊立替康聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣可使32.5%初始不可肝臟切除的結腸癌肝臟轉移患者轉化為可行肝臟切除術。所有這些患者中位隨訪19個月均存活，中位進展時間為14.3個月。NCCTG的一項Ⅱ期研究中，42例不可切除肝轉移患者接受FOLFOX（輸注奧沙利鉑，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）治療，中位6個月的化療后，25例患者（60%）腫瘤縮小，17例患者（40%，有效患者的68%）可行手術切除［25］。另一項研究中，1104例初始不可切除結直腸癌肝轉移患者接受化療（方案中大多包含奧沙利鉑）后，138例（12.5%）“療效顯著者”行二期肝臟切除，5年無病生存率為22%［26］。此外，2項臨床隨機研究對比了FOLFOXIRI（輸注5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑，伊立替康）和FOLFIRI（輸注伊立替康，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）方案，這2項研究發現，與FOLFIRI相比FOLFOXIRI可提高患者R0二期切除率：6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）；GONO研究的隨訪數據還顯示，與FOLFIRI相比接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（8%vs 15%），中位總生存期更長（16.7個月vs 23.4個月，P=0.026）［27］。

臨床研究發現應用靶向治療藥物可提高轉化治療的效果。CELIM臨床Ⅱ期研究中，病人隨機分組接受西妥昔單抗聯合FOLFOX6或FOLFIRI治療，兩組聯合回顧性分析顯示：野生型KRAS外顯子2型的患者應用西妥昔單抗后轉化率由單獨化療的32%升至60%（P＜0.0001）［28］。另一項隨機對照研究對比了不可手術的結直腸癌肝臟轉移化療（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯合西妥昔單抗與單用化療的效果，結果發現，西妥昔單抗組中70例患者中的20例（29%）、對照組中68例患者中的9例（13%）適合行根治性肝臟切除，西妥昔單抗組R0切除率為25.7%，對照組為7.4%（P＜0.01），此外，與不可切除的患者相比兩組行手術切除的患者中位生存期延長；兩組組間比較，西妥昔單抗組生存期獲益更顯著（西妥昔單抗組：46.4月vs 25.7月，P=0.07；對照組：36.0月vs 19.6月，P=0.016）［29］。

7　小結

綜上所述，肝臟轉移是影響結直腸癌患者生存的主要因素，手術切除仍然是結直腸癌肝臟轉移的首選治療方式，結直腸癌肝臟轉移可切除適應證的擴展以及對手術治療原則的精準把握，可提高結直腸癌肝臟轉移R0切除率。結直腸癌肝臟轉移的治療強調規范化和個體化的原則，MDT使治療策略的選擇更趨合，使患者生存獲益。同時切除原發灶和肝臟轉移灶是可行的，需根據患者情況和技術水平決定是否可實施同期切除。結直腸癌肝轉移外科切緣，對于同期切除還是二期切除，顛倒模式的二期切除是否獲益，ALPPS的應用與預后，新輔助治療獲益人群，轉化治療的藥物選擇，不可切除的病人姑息性治療還是系統治療等是未來需要解決的問題，需要開展大樣本前瞻性研究來驗證。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.03

2016-04-23）

國家自然科學基金（81372585）；北京市教育委員會科技計劃面上項目（KM201410025026）

（corresponding author），郵箱：dinglei1005@126.com