非小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響因素與靶向治療藥的療效評(píng)估

陳耐華

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非小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響因素與靶向治療藥的療效評(píng)估

陳耐華①

【摘要】目的：分析非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的因素及應(yīng)用靶向治療藥物的療效評(píng)估。方法：回顧性分析非小細(xì)胞肺癌患者65例，給予靶向治療藥吉非替尼，隨訪并分析性別、年齡、病理類型、吸煙、淋巴結(jié)、腫塊的大小變化對(duì)肺癌預(yù)后的影響。療效評(píng)估RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、PD（疾病進(jìn)展）、SD（病灶穩(wěn)定）；將SD分為兩組，A組為目標(biāo)病灶最大徑減少小于30%，B組為目標(biāo)病灶最大徑增加不足20%。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較中位生存期有無差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果：吸煙、淋巴結(jié)影響患者的生存期（P<0.05）；吸煙、腫塊大小變化是患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05）。3例CR，15例PR，16例PD，31例SD，其中A組15例，B組16例。結(jié)論：吸煙、腫塊大小變化是患者預(yù)后的主要因素，RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)用于靶向治療藥物的療效評(píng)估尚未確定。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌； 預(yù)后； 療效評(píng)價(jià)； RECIST標(biāo)準(zhǔn)； 靶向治療

①遼寧省錦州市太和區(qū)醫(yī)院 遼寧 錦州 121000

First-author’s address：Taihe District Hospital， J inzhou 121000， China

2012年世界癌癥統(tǒng)計(jì)，肺癌病例1 600 000，占全部癌癥總數(shù)的13%，死亡病例1 400 000，占全部死亡病例的18%[1]。非小細(xì)胞肺癌占每年新發(fā)病例的75%～85%，大約70%的非小細(xì)胞肺癌處于進(jìn)展期，非小細(xì)胞肺癌的5年生存率只為16%[2]。含鉑類的化療藥物是目前晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，但總有效率僅為70%～80%，中位生存期為8～11個(gè)月[3]。最近10年，隨著分子生物學(xué)和基因工程的研究，靶向治療的進(jìn)展已經(jīng)提供新的觀點(diǎn)，改變了現(xiàn)在的形勢(shì)，這些因素包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物、選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、反義寡核苷酸[4]。尤其表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，包括吉非替尼、埃羅替尼，現(xiàn)在已經(jīng)是抑制進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體突變的一線治療[5]，極大地提高了這類患者的生存率。腫塊縮小被認(rèn)為是細(xì)胞毒素藥物的療效，不少臨床工作者及科研人員將此療效評(píng)估應(yīng)用于靶向治療藥中[6]。2009年新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1定義了可測(cè)量病灶與非可測(cè)量病灶，目標(biāo)病灶的數(shù)量和測(cè)量方法以及將腫大淋巴結(jié)大小的測(cè)量納入可測(cè)量病灶中[7]。但是評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有缺點(diǎn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的客觀反應(yīng)率與臨床療效相違背。實(shí)際上，靶向治療藥的抗癌效果主要是通過減慢或者阻止腫瘤體積的生長(zhǎng)，而不是腫塊的縮小，這與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素藥物化療不同。基于以上因素，RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)是否適用于靶向治療評(píng)估還沒有被評(píng)價(jià)，腫瘤大小的變化是否影響生存率還沒有被徹底的研究。因此，本研究通過對(duì)肺癌患者隨訪并統(tǒng)計(jì)分析各種因素對(duì)肺癌預(yù)后的影響，提高對(duì)非小細(xì)胞肺癌的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)一步研究靶向治療下的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌腫塊大小的變化與生存率之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月-2012年9月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院及第三醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌。入選標(biāo)準(zhǔn)：早期應(yīng)用鉑類化療藥物失敗，分子水平分析表明表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）基因突變陽性，根據(jù)RECIST1.1[7]，至少有1個(gè)可測(cè)量的腫瘤客觀病灶（指腫瘤病灶最長(zhǎng)徑可測(cè)量）。排除標(biāo)準(zhǔn)：4周內(nèi)實(shí)行過化療、靶向治療及手術(shù)；腦及腦膜轉(zhuǎn)移者；貧血；嚴(yán)重心肝腎功能不全者；有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；已知既往多種藥物過敏者。65例患者被選取，男30例，女35例，年齡34～74歲，中位年齡59歲。

1.2 方法 65例患者全部給予吉非替尼，250 mg，1次/d口服，直到因?yàn)椴荒芙邮芩幬锒拘浴⒉∏檫M(jìn)展或者拒絕接受治療。

1.3 療效評(píng)估 65例非小細(xì)胞肺癌患者在靶向治療前1周內(nèi)均行胸部CT掃描，對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行基線測(cè)量，治療2個(gè)周期后，再行胸部CT掃描，再次對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行測(cè)量，并將治療后的CT檢查結(jié)果與治療前的CT檢查結(jié)果相比對(duì)，最后采用RECIST1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)65例非小細(xì)胞肺癌患者治療的近期療效進(jìn)行評(píng)估。短軸值>1.5 cm的淋巴結(jié)是可檢測(cè)和評(píng)估的目標(biāo)病灶。CR：所有已知病灶消失，病理性淋巴結(jié)短軸值<1.0 cm；PR：腫瘤最大單徑之和至少減少30%；PD：最大單徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；所有其他病灶歸為病情穩(wěn)定SD。目標(biāo)病灶最大徑減少小于30%或目標(biāo)病灶最大徑增加不足20%為SD的患者，將其分為兩組，分別為目標(biāo)病灶最大徑減少小于30%為A組，目標(biāo)病灶最大徑增加不足20%為B組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從給予靶向治療藥開始到腫瘤發(fā)生惡化或者死亡。總生存期（OS）定義為從給予靶向治療藥開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較中位生存期有無差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。

2 結(jié)果

2.1 患者預(yù)后的單因素分析 所有患者的單因素分析結(jié)果顯示，吸煙、淋巴結(jié)是患者預(yù)后的不良因素。見表1。

性別　　男　30　15　1.852　 0.174女　35　19年齡　<60歲　29　19　2.534　 0.111 ≥60歲　36　15病理類型　　腺癌　58　20　2.581　 0.108非腺癌　7　15吸煙　　是　36　12　 28.820　 0.000否　29　20淋巴結(jié)　　有　37　13　5.612　 0.018非　28　20

2.2 非小細(xì)胞肺癌患者不同客觀反應(yīng)率比較 所有患者都可被評(píng)估，其中3例CR，15例PR，16例PD，31例SD，包括A組15例，B組16例。CR+PR+SD無進(jìn)展生存期11個(gè)月，中位生存期19個(gè)月；PD無進(jìn)展生存期7個(gè)月，中位生存期9個(gè)月；A組無進(jìn)展生存期12個(gè)月，中位生存期17個(gè)月；B組無進(jìn)展生存期3個(gè)月，中位生存期10個(gè)月；CR+PR無進(jìn)展生存期10個(gè)月，中位生存期15個(gè)月。無論是PFS還是OS，CR+PR+SD組都明顯長(zhǎng)于PD組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。A組患者的PFS和OS都長(zhǎng)于B組患者，分別為（12個(gè)月與3個(gè)月，P<0.001；17個(gè)月與10個(gè)月，P<0.001）。CR+PR組與A組比較，PFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PD組與B組比較，OS無差異，但是PFS較長(zhǎng)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。典型病例療效評(píng)估的客觀反應(yīng)率見圖2。

圖1 Kaplan-Meier法生存分析曲線

圖2 典型病例分析患者療效評(píng)估的客觀反應(yīng)率

2.3 NSCLC患者預(yù)后的多因素分析 將單因素分析顯示與患者預(yù)后相關(guān)的因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析，對(duì)變量因素進(jìn)行賦值，性別男1，女0；病理腺癌1，非腺癌0；年齡<60歲1，≥60歲0；吸煙是1，否0；淋巴結(jié)有1，無0。結(jié)果顯示吸煙（P<0.001）和腫塊大小變化是獨(dú)立的預(yù)后因素，年齡、病理類型、淋巴結(jié)、性別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 COX模型多因素生存分析結(jié)果

3 討論

臨床發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者多為晚期，特別是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，治療效果差，且病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，該研究分析了性別、年齡、吸煙史、病理類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊的大小變化對(duì)肺癌預(yù)后的影響，以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肺癌。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙、淋巴結(jié)、腫塊的大小變化均可影響患者的生存期，而吸煙史及腫塊的大小變化是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

80%～90%的肺癌主要是由吸煙引起的，10%～20%的肺癌是由于職業(yè)因素暴露于肺癌因子下的[8]。男性和女性吸煙比例的變化一直影響肺癌的爆發(fā)率。盡管腺癌是吸煙與非吸煙患者最常見的組織病理類型，但是非吸煙肺癌患者發(fā)生腺癌的幾率要高于吸煙者，而吸煙者最主要的組織類型為鱗狀細(xì)胞癌[8]。無論是本研究還是生活中所見，包括其他研究，都發(fā)現(xiàn)生活中肺癌患者大部分為男性，女性患者只占少數(shù)。男性患者大部分為鱗狀細(xì)胞癌，女性患者大部分為腺癌。本研究發(fā)現(xiàn)女性的中位生存期要長(zhǎng)于男性（分別為19個(gè)月和15個(gè)月），這是吉非替尼對(duì)女性效果比較好的原因，但是病理類型及性別與患者的生存期卻無關(guān)，這其中可能包含其他幾種作用因素，在未來的發(fā)展中有待于進(jìn)一步的研究。眾所周知，肺癌“N”分期的確定對(duì)肺癌的預(yù)后判斷、選擇多學(xué)科綜合治療方案有著決定性的意義。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC及其他惡性腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志，它是擴(kuò)散的依據(jù)，是當(dāng)前影響預(yù)后和治療的因素。本研究選取的為非手術(shù)的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)是否有淋巴結(jié)與患者的生存期有著密切關(guān)系（P=0.018）。陳建等[9]發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃可增加肺癌患者5年生存率，肺葉特異性淋巴結(jié)清掃可明顯減少手術(shù)并發(fā)癥并降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。本研究雖不是行手術(shù)淋巴結(jié)清掃，但卻與之結(jié)論相同，同樣發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)影響患者的生存期。

CT掃描是肺癌患者首發(fā)癥狀后首選的檢查方法，同時(shí)也是獲取NSCLC患者臨床信息的有用手段。應(yīng)用CT掃描下的實(shí)體瘤療效評(píng)估RECIST1.1已被應(yīng)用于以鉑為基礎(chǔ)的療效評(píng)估[10]，但應(yīng)用于靶向治療藥的療效評(píng)估尚屬罕見。本研究回顧性地分析了靶向治療藥的療效與腫瘤大小變化對(duì)肺癌預(yù)后的影響。當(dāng)分析A組與B組的無進(jìn)展生存期與總生存期時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有腫瘤縮小的A組可以從靶向治療藥中獲得生存優(yōu)勢(shì)；腫瘤縮小的A組與（CR+PR）組的預(yù)后被證明是相似的；而腫瘤增大的B組與PD組的總生存期無差異。已經(jīng)證明進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者以鉑為基礎(chǔ)的化療藥的影像評(píng)估PR患者的生存率要優(yōu)于評(píng)估為SD的患者[11-15]。但是，與細(xì)胞毒素藥物不同的是，靶向治療藥的抗腫瘤作用機(jī)制不同。理論上講，（CR+PR）組患者的療效應(yīng)該優(yōu)于腫瘤縮小的A組，但與本研究結(jié)果卻不一致。多變量分析指出腫瘤大小的變化是獨(dú)立的預(yù)后因素。但同樣是SD，生存時(shí)間卻有差異，可能與SD界定的范圍大有關(guān)系。綜上所述，RECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)用于靶向治療藥的療效評(píng)估還是個(gè)未知數(shù)。

由于靶向治療藥價(jià)格昂貴，病例數(shù)少，不能全方面分析靶向治療藥的療效。因此，在未來的發(fā)展中，希望大樣本的病例數(shù)以及更多的影響因素融入到此研究中。

參考文獻(xiàn)

[1] Jemal A， Bray F， Center M M， et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[2] Chen G， Kronenberger P， Teugels E， et al. Targeting the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer cells： the effect of combining RNA interference with tyrosine kinase inhibitors or cetuximab[J]. BMC Medicine，2012，10（6）：28-32.

[3] Petris L D， Crinò L， Scagliotti G V， et al. Treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Ann Oncol，2006，17（2）：36-41.

[4]張子瑾，程剛.分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2005，14（10）：1141-1144.

[5] Yuan Y， Tan C， Li M， et al. Activity of pemetrexed and high-dose gefitinib in an EGFR-mutated lung adenocarcinoma with brain and leptomeningeal metastasis after response to gefitinib[J]. World Journal of Surgical Oncology，2012，10（3）：235-243.

[6] Choi H， Charnsangavej C， de Castro Faria S， et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment： a quantitative analysis correlated with FDG PET findings[J].Am J Roentgenol，2004，183（6）：1619-1628.

[7] Eisenhauer E A， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline（version 1.1）[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8] Krishnamurthy A， Vijayalakshmi R， Gadigi V， et al. The relevance of "Nonsmoking-associated lung cancer" in India： a single-centre experience[J]. Indian J Cancer，2012，49（1）：82-88.

[9]陳建，毛峰，宋正波，等.早期肺癌特異性淋巴清掃的臨床回顧研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2012，15（9）：531-538.

[10] Vogel M N， Schmücker S， Maksimovic O， et al. Reduction in growth threshold for pulmonary metastases： an opportunity for volumetry and its impact on treatment decisions[J]. Br J Radiol，2012，85（1015）：959-964.

[11] Kris M G. Foreword； challenging the 'one-size-fits-all' approach of chemotherapy and radiotherapy for patients with non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2008，60（2）：11-17.

[12] Cheung H W， Du J， Boehm J S， et al. Amplification of CRKL induces transformation and EGFR inhibitor resistance in human non small cell lung cancers[J]. Cancer Discov，2011，1（7）：608-625.

[13] David J， William P， Riely G J， et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2013，3（5）：357-360.

[14] Susumu K， Boggon T J， Tajhal D， et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med，2005，352（9）：786-792.

[15] James B， Cameron B， Jin-Yuan S， et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2007，104 （10）：20 932-20 937.

The Prognosis Factors of Non-small Cell Lung Cancer and Curative Effect Evaluation of Targeted Therapy Drug/

CHEN Nai-hua.//Medical Innovation of China，2016，13（01）：021-024

【Abstract】Objective： To analyze the prognosis factors of non-small cell lung cancer and curative effect evaluation of targeted therapy drug. Method： 65 patients with non-small cell lung cancer were given targeted therapy drug （gefitinib）， then followed-up and analyzed gender， age， pathological type， smoking， lymph nodes，the size of the mass change on the influence of the prognosis of lung cancer. RECIST1.1 curative effect evaluation standard was divided into complete response （CR）， partial response （PR）， progressive disease （PD）， stable disease （SD）， and SD was divided into two groups， group A was target lesion maximum diameter reduced less than 30%，group B was target lesion maximum diameter increased less than 20%. The Kaplan-Meier method for survival analysis， Log-rank tested comparison between median survival difference， adopted the Cox proportional risk model for multiple factors survival analysis. Result： Smoking， lymph node affected the person’s life cycle （P<0.05）. Smoking and tumor size changing was independent factors prognosis of patients. 3 cases showed CR， 15 cases PR， 16 cases PD，31 cases SD that contained 15 cases in the group A， and 16 cases in the group B. Conclusion： Smoking and tumor size changing are independent factors for prognosis， RECIST1.1 standard is applied to evaluate the therapeutic efficacy of drugs targeted therapy has not been established.

【Key words】Non-small cell lung cancer； Prognosis； Evaluation of curative effect； Recist criteria；Targeted therapy

收稿日期：（2015-09-06） （本文編輯：王宇）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.006

通信作者：陳耐華