血清GPC3在中國人群和國外人群診斷原發性肝癌的價值：一項基于meta分析的比較研究

銀一臻　徐偉文

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血清GPC3在中國人群和國外人群診斷原發性肝癌的價值：一項基于meta分析的比較研究

銀一臻1徐偉文2★

［摘要］目的通過meta分析探討血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）在中國人群和國外人群診斷肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的價值，并分析產生差異的原因。方法檢索中國知網、萬方、中國生物醫學、PubMed、Ovid Lippincott Williams＆Wilkins、Cochrane Library等數據庫獲取國內外關于GPC3肝癌診斷價值的相關文獻。依據納入及排除標準篩選文獻并提取數據，對納入文獻進行質量評價、異質性分析并計算合并的診斷準確度指標。結果共有31篇文獻入選本研究，以研究地所在國家劃分為國內組19篇，國外組12篇，合并后的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比、綜合受試者工作sROC曲線的曲線下面積、Q指數及相應的95%CI如下：國內組：0．65（0．63－0．68），0．91（0．90－0．92），7．43（4．82－11．44），0．35（0．28－0．44），23．01（11．99－45．28），0．8723和0．8027；國外組：0．61（0．57－0．64），0．85（0．82－0．87），6．35（3．04－13．29），0．51（0．41－0．63），19．15（6．62－55．37），0．8344和0．7667。結論在中國人群中應用血清GPC3的檢測對于HCC的診斷較之國外人群具有更高的價值。人種的差異很可能是導致國內外關于GPC3診斷效能不同的主要原因之一。

［關鍵詞］GPC3；原發性肝癌；診斷；人群

作者單位：1．南方醫科大學臨床醫學八年制，廣東，廣州510515

2．南方醫科大學生物技術學院，廣東，廣州510515

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種常見、多發、死亡率高的惡性腫瘤，國際上對HCC主要應用甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、超聲和其他影像學相結合的診斷技術進行篩查，但是超聲檢查依賴于操作者的經驗和設備，而其他影像學手段需要高昂的費用，故廣泛應用受到限制，而AFP對早期肝癌的檢出率不高，極大限制了現有肝癌治療手段的療效，所以早診早治的需求迫切要求找到新的肝癌標志物。近年研究發現了許多潛在分子標志物，如血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）、異常凝血酶原、高爾基蛋白-73等，并初步證實了它們的臨床應用價值，正進行多中心和大樣本的驗證與產業化［1］。GPC3在HCC中高表達，而在其他腫瘤及良性肝病等中呈低表達或不表達，在AFP陰性的HCC中亦有表達，對HCC的診斷具有較高的敏感性和特異性［2］；與HCC預后亦有一定的關系并有望成為HCC治療的新靶點［3］。不同研究方法檢測得到的血清GPC3范圍存在明顯差異，檢測敏感度也各異，即使使用相同的方法如ELISA法，每個研究者所檢測到的HCC中GPC3血清值相差甚大，如周偉等［4］的檢測值與Hippo等［5］的檢測值相差37倍。可見國內外各研究報道的診斷指標間有較大的差異，如血清GPC3診斷HCC的敏感度范圍就有50%～90%，缺少統一的診斷標準應用于臨床實踐。而目前國內外已經發表多篇關于GPC3診斷肝癌的meta分析文章，分析了GPC3在肝癌及早期肝癌中的診斷價值［6－8］，比較了AFP與GPC3在肝癌診斷中的敏感度和特異度［6，9］，以及GPC3與AFP聯合檢測在肝癌診斷中的價值［9－10］。未有文獻就國內外GPC3在肝癌診斷價值的差異性上進行討論。本文選取以ELISA法作為檢測方法測定血清GPC3的文獻進行meta分析，以meta分析法初步探究GPC3對HCC診斷價值在中國與國外人群中的狀況。

1　材料與方法

1．1文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、中國生物醫學文摘數據庫、PubMed、Ovid Lippincott Williams＆Wilkins、Cochrane Library等醫學文獻數據庫，檢索時間限制為2001年1月至2014年5月，檢索語種限定為中文和英文。中文數據庫檢索式為：（1）GPC3，Glypican 3，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3；and （2）肝癌，肝細胞癌，原發性肝癌；and（3）診斷。英文數據庫檢索式為：（1）GPC3，Glypican 3；（2）hepatocellular carcinoma，primary liver cancer，hepatic cancer；and（3）diagnosis。

1．2納入和排除標準

（1）納入標準：任何已公開發表的臨床研究或臨床試驗；經CT、MRI影像學檢查或組織病理活檢診斷為HCC的患者；樣本量大于20；用ELISA法檢測血清中的GPC3濃度，并且報告了敏感度和特異度等診斷性能特征。（2）排除標準：沒有全文的文獻；數據不全的文獻；綜述文獻；研究對象為實驗動物；研究前患者接受過相應治療；未設置對照組。

1．3文獻篩選與數據提取

所獲文獻及數據由兩位相關學科研究生分別獨立提取，并且采用統一的納入和排除標準，提取后進行交叉核對，意見不一致時討論解決，以確保文獻提取和質量評價結果的一致性。對于重復發表的文獻選取報道較全面和較新的文獻。資料提取的內容包括：（1）基本情況：作者、發表時間、試驗地點、試驗設計、結果觀察（是否為盲法）、檢測方法、診斷閾值；（2）試驗對象：試驗人數、對象選擇、年齡、性別、人種；（3）結果指標：真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、真陰性（true negative，TN）、假陰性（false negative，FN）。

1．4質量評價

采用Cochrane協作網推薦的診斷試驗質量評價2（quality assessment for dtudies of diagnostic accuracy studies 2，QUADAS 2）表對納入文獻進行質量評價，偏倚風險評估的每個條目以“是”、“否”及“不清楚”三種結果界定，實際應用評估的每個條目以“高”、“低”及“不清楚”三種結果界定［11］。這項工作由上述兩位研究生分別獨立完成，任何分歧經過討論解決。

1．5統計分析

首先檢測文獻的異質性，通過Spearman相關分析檢查有無閾值效應引起的異質性，其他原因引起的異質性則用Cochran-Q統計學方法進行檢驗，若存在非閾值效應，即P＜0．05，進一步用Meta回歸分析異質性來源。國家、年齡、人種、性別、診斷閾值為可能的異質性來源，將其作為自變量，若P＜0．1，則認為是潛在的異質性來源，因部分文獻缺少其中的部分數據，所以僅就具有數據的文獻進行相應異質性來源的分析。若異質性存在，則采用隨機效應模型對各統計學指標進行匯總處理，反之則用固定效應模型。對各統計學指標進行匯總處理后，分別比較匯總后AFP與GPC3的敏感度和特異度，檢驗其是否有統計學差異，并繪制sROC曲線下面積及Q指數，最后應用Deeks’漏斗圖來識別發表偏倚［12］，以上采用MetaDisc 1．4及STATA 12．0軟件完成。

2　結果

2．1文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

將檢索到的共1 706篇可能相關文獻排除重復后為367篇，經過標題、摘要和關鍵詞的閱讀篩選，排除不相關文獻后剩余65篇，閱讀全文并按設定的納入和排除標準進行篩選，34篇因不符合納入標準、重復發表或屬綜述、無法提取相關數據而被排除，最后符合納入標準的文獻總共31篇。其中中文文獻17篇，英文文獻14篇。共計5 031例研究對象，病例組2 082例，其中國內為1 335例，國外為747例；對照組2 949例，其中國內為2 150例，國外為799例。所有試驗均以病理學檢查及影像學檢查為參考標準，以血清GPC3為檢測指標。將文獻按研究地所在國家分為國內組和國外組，國內組包括19篇文獻［13－31］，國外組包括12篇文獻［5，32－42］。納入文獻基本特征見表1。

2．2納入文獻的質量評價

根據QUADAS 2量表的項目對納入的31篇文獻進行質量評價，結果見圖1。總體上看，所入選文獻均為較高質量文獻，因大部分文獻沒有提供足夠詳細的實驗設計細節，以致有些信息無法獲得。病例選擇域的偏倚風險中，只有一篇文獻［37］有報道病例的選擇是連續的且有一定的時間范圍，其余入選文獻均未明確報道病例的選擇是否是連續或者隨機的，有些文獻也未說明病例選取的時間范圍，所以病例選擇域的偏倚風險總結果評為“未知風險”，另有一篇文獻［33］研究GPC3在酒精性肝病和非酒精性脂肪肝中的診斷價值，所選病例特異性排除了有肝炎背景的患者，產生較大的選擇偏倚，所以此篇病例選擇域的偏倚風險總結果評為“高風險”。待評價試驗域中，除了四篇文獻［15，19，26，29］之外，其余文獻的診斷閾值均非預先設定，所以偏倚風險總結果評為“未知風險”。金標準域中，兩篇文獻［35，38］未明確報道HCC患者診斷金標準的方法，所以偏倚風險總結果評為“未知風險”。病例流程和進展情況域中，四篇文獻［34，36－38］未對HCC患者采用統一的診斷金標準，所以偏倚風險總結果評為“未知風險”。

2．3異質性分析

由于閾值的不同而導致效應量的差異而產生的效應稱為閾值效應，若較大，則不適合做meta分析。分別計算國內組、國外組和全部文獻的敏感度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數，結果分別為0．451、0．438、0．284，P＝0．053（P＞0．05）、P＝0．155（P＞0．05）、P＝0．121（P＞0．05），說明組內與組間文獻均不存在閾值效應。在診斷試驗的系統評價中，除了閾值效應引起的研究間異質性外，還有人群特征、實驗條件、疾病程度等原因導致異質性的產生。診斷比值比同時考慮了敏感度和特異度，故采用其作為分析其他來源異質性的指標。應用Cochran-Q檢驗法，國內組對應的Cochran-Q值為62．45，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝71．2%，國外組對應的Cochran-Q值為105．67，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝89．6%，總文獻對應的Cochran-Q值為214．94，P＝0．0000（P＜0．05），I2＝86．0%。結果提示兩組文獻和總文獻均存在其他來源的異質性。根據設定的資料收集條目，將國家、年齡、人種、性別作為可能的異質性來源，分別對兩組文獻和總文獻進行meta回歸分析（國內組文獻不行國家和人種的回歸分析），結果顯示國內組與國外組無統計學意義的異質性來源，而總文獻的人種所對應P＝0．0198（P＜0．05），提示人種可能是國內外研究差異的主要異質性來源。

表1　納入文獻基本特征Table 1　Characteristic of the included studies

2．4合并效應值并比較

由異質性檢驗可知，國內組與國外組均存在較大的異質性，所以采用隨機效應模型進行各效應值的合并。根據Mose線性模型，國內組的P＝0．1687（P＞0．05），國外組的P＝0．1406（P＞0．05），所以其sROC曲線均為對稱的，采用相應方法合并GPC3診斷原發性肝癌的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、sROC曲線下面積和Q指數及相應的95%CI，結果如下，國內組：0．65（0．63－0．68），0．91（0．90－0．92），7．43（4．82 －11．44），0．35（0．28－0．44），23．01（11．99－45．28），0．8723和0．8027，國外組：0．61（0．57－0．64），0．85 （0．82－0．87），6．35（3．04－13．29），0．51（0．41－0．63），19．15（6．62－55．37），0．8344和0．7667。相應結果見表2及圖2至圖7。

2．5發表偏倚

應用Deeks’漏斗圖來識別發表偏倚，其非對稱檢驗的斜率國內組為P＝0．42，國外組為P＝0．52，均大于0．05，結果見圖8和圖9。

表2　國內組和國外組合并的診斷效應值（隨機效應模型）Table 2　Summary of diagnostic accuracy of Chinese and foreign group（random effects model）

3　討論

在近年來國內外的研究報道中，GPC3一直被認為是HCC的特異性標志物，對診斷HCC具有較高的敏感性和特異性，是最具有潛力的候選標志物之一。鑒于國內外研究水平、人群特征、質量控制等差異，二者關于GPC3診斷價值的研究結果是否有顯著差異，本文通過meta分析就此作了初步研究。

根據納入及排除標準，共篩選出31篇符合要求的文獻，均是關于血清GPC3在HCC診斷價值中的研究。國內外病例組與對照組樣本量均較多且相差不大。從效應量合并后的結果可看出，國內組比國外組的敏感度高4%，特異度高6%，陽性似然比表明診斷試驗結果呈陽性時實際患病與不患病機會的比值越大診斷價值越高，國內組高于國外組約1．1，陰性似然比表明診斷試驗結果呈陰性時實際患病與不患病機會的比，值越小診斷價值越高，國內組低于國外組約0．2。診斷比值比反映診斷試驗的結果與疾病的聯系程度，取值＞1時，其值越大說明該診斷試驗的判別效果較好，而國內組與國外組的診斷比值比均大于1，且前者高于后者約4。當診斷界值發生改變時，敏感度和特異度會隨之發生變化并產生閾值效應，故其不能完整地評價某一診斷試驗的診斷價值。sROC曲線下面積因同時考慮了敏感度和特異度，故常被用于評價診斷試驗鑒別疾病的能力［43－44］，sROC曲線下面積越接近1．0，表示其診斷準確性越高；越接近0．5，表示其診斷效能越低。國內組與國外組的AUC均高于0．5，且前者的AUC高于后者約0．04。Q指數也常被用于評價試驗的診斷效能，其值越接近1．0，試驗的診斷效能越高，國內組的Q值高于國外組約0．04。由此可看出，國內與國外的研究結果相比，有關GPC3診斷HCC的各指標均顯示出更高的診斷價值，提示基于現今國內的患病人群及GPC3的檢測水平，國內應用血清GPC3 的ELISA檢測法能夠更準確地篩選出HCC患者，對于HCC的診斷較之國外具有更高的價值。

異質性分析中，發現國內組與國外組內均有較大的異質性，但使用meta回歸分析后，國家、年齡、人種、性別的差異并不是有統計學意義的異質性來源，這可能是由于納入研究的文獻數量有限。將兩組合并后再進行分析，發現人種可能是主要的異質性來源，是造成各文獻間診斷準確性不同的主要因素，說明造成國內外研究差異的主要原因可能為人種差異造成的GPC3表達水平不同。已有研究報道我國的肝癌發病率遠高于發達國家［45］。對1990年至2006年間發表的所有有關中國人群HBV和HCV雙重感染與肝細胞肝癌關系的研究進行Meta分析，發現HBV、HCV感染是中國人群肝細胞肝癌高發的獨立危險因素［46］。Tangkijvanich［37］研究顯示在40例健康者、50例慢性肝炎、60例肝硬化、50例膽管癌、50例轉移癌病人中，僅有1例陽性，證實對于大多數肝癌患者血清GPC3的增高與AFP水平無關，與肝炎病毒標記物有關；卞銀珠等［24］的研究也同樣提示血清GPC3含量與肝炎標志物有關，GPC3可能更適于合并病毒性肝炎或肝硬化肝癌患者的診斷。同時Beale等［33］的研究也間接證實了這一點，在檢測病例組酒精性肝病所致肝癌患者，對照組為酒精性肝病患者（均完全除外肝炎病毒感染）時發現GPC3的診斷敏感度68%（34／53），特異度僅為46．3%（22／38），不具備診斷價值。而從流行病學角度看，亞洲人和非洲人更容易感染HBV，中國人與歐美白種人相比感染HBV慢性化的發生率更高［47］，這或許可間接說明為何GPC3在國內人群中的診斷價值高于國外人群，雖然無直接研究證據表明GPC3的表達是否與人種的差異有直接關系，但二者均與肝炎病毒相關性肝癌的發生有聯系，應進一步深入研究肝炎病毒相關性肝癌背景下人種差異對GPC3表達的影響機制，其對于揭示GPC3在HCC中細胞信號傳導通路的表達機制和臨床相關檢測方法的研究具有重要意義。Deeks’漏斗圖是評價診斷試驗meta分析發表偏倚常用且有效的方法，漏斗圖非對稱性檢驗：國內組斜率P＝0．85，國外組P＝0．83，均大于0．05，提示漏斗圖基本對稱，表明納入文獻無明顯發表偏倚。

在有關血清GPC3的眾多研究中，應用最多的檢測方法是ELISA，其操作簡便、成本較低，但同時存在敏感度較低，影響因素較多，很容易造成結果失真等缺點，難以滿足臨床中早期肝癌診斷所需的高敏感度與特異度的要求，可以通過聯合其他標志物檢測或改進檢測方法來提高GPC3的診斷準確度。2003年之后GPC3抗體研究開始成熟并出現GPC3的免疫分析技術，包括ELISA檢測技術和血清學定量檢測［33，48］，并開始GPC3含量的血清學變化與HCC發展階段的關系研究。Hippo等［5］進行GPC3血清學檢測，發現主要是GPC3蛋白的N端形式進入血液循環，并建立了夾心反應模式的分析方法，實現了血液中N端GPC3的檢測，但之后該作者［48］又報道檢測到C端蛋白也進入血液循環，具有同樣重要的臨床應用價值。Ma，Yu等［49－51］一系列研究篩選出了對識別GPC3蛋白較敏感的單克隆抗體7D11，并建立以其為基礎的雙抗夾心化學發光免疫法，并將其在臨床中肝癌檢測的應用方面進行了驗證，開發了具有臨床實用性的GPC3檢測試劑盒，推動了GPC3檢測在肝癌診斷中的臨床實際應用。李丹等［52］建立了雙抗夾心時間分辨熒光免疫法檢測血清GPC3，其診斷HCC的敏感度和特異性分別為58．5%（24／41）和95．5%（42／44）。雙抗夾心時間分辨熒光免疫法具有敏感度高、可測濃度范圍寬、重復性好等優點，且較易控制陰性標本的本底，因而較少出現假陽性。Zhang等［53］建立了放射競爭免疫分析方法，同時特異識別血清N端和C端的GPC3蛋白，檢測HCC的敏感度得到提高，為91．7%（33／36），特異性為100%（36／36），繼而建立了磁顆粒化學發光酶免疫分析方法，進一步提高了分析敏感度和縮短了分析時間。但GPC3的血清學檢測仍停留在實驗室階段，各研究單位所采用GPC3抗體的親和性和特異性差異很大，且缺乏統一的陽性標準對照濃度。此外，肝癌患者中GPC3濃度升高幅度較小，不易與對照，尤其是與肝硬化對照區分。

本研究尚存在以下不足：第一，只有一篇文獻［39］有報道病例的選擇是連續的且有一定的時間范圍，其余入選文獻均未明確報道病例的選擇是否是連續或者隨機的，有些文獻也未說明病例選取的時間范圍，所以可能存在選擇偏倚。第二，納入研究的人群基線不盡統一，所有文獻均為電子檢索到的公開發表的研究不排除有少數文獻未被納入，可能也會有一定的發表偏倚。第三，篩選文獻的語言僅限于英語和中文，故可能導致語言偏倚。第四，檢測GPC3的血清學檢測方法限制為ELISA，因其他血清學檢測方法的相關文獻少，無法進行比較分析，可能存在信息偏倚，待其他方法研究更加成熟后可進一步評估不同方法對GPC3的檢測價值。

參考文獻

[1]王紅陽.肝癌診斷與預后判斷的分子標志物[J].中華肝臟病雜志, 2011, 19(4):241-243.

[2]余娟平,徐偉文. Glypican-3的血清檢測與原發性肝癌診斷的研究進展[J].分子診斷與治療雜志, 2013, 5 (3):189-193.

[3]Shirakawa H, Suzuki H, Shimomura M, et al. Glypican-3 expression is correlated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Sci, 2009, 100(8): 1403-1407.

[4]周偉,郭霞,曹志剛,等.血清Glypican-3檢測在肝癌診斷中的臨床意義[J].腫瘤, 2007, 27(9):679-682.

[5]Hippo Y, Watanabe K, Watanabe A, et al. Identification of soluble NH2-terminal fragment of glypican-3 as a serological marker for early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Res, 2004, 64(7):2418-2423.

[6]Jia X, Liu J, Gao Y, et al. Diagnosis accuracy of serum glypican-3 in patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review with meta-analysis[J]. Arch Med Res, 2014, 45(7):580-588.

[7]Yang SL,Fang X, Huang ZZ, et al. Can serum glypican-3 be a biomarker for effective diagnosis of hepatocellular carcinoma? A meta-analysis of the literature[J]. Dis Markers, 2014, 2014:1-11.

[8]Liu XF, Hu ZD, Liu XC, et al. Diagnostic accuracy of serum glypican-3 for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis [J]. Clin Biochem, 2014, 47(3):196-200.

[9]Xu C, Yan Z, Zhou L, et al. A comparison of glypican-3 with alpha-fetoprotein as a serum marker for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2013, 139(8):1417-1424.

[10]喻超,黃早早,楊盛力,等.磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3聯合甲胎蛋白檢測對原發性肝癌診斷價值的Meta分析[J].中華肝膽外科雜志, 2014, 20(8):566-571.

[11]Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies [J]. Ann Intern Med, 2011, 155(8):529-536.

[12]Deeks JJ, Macaskill P, Irwig L. The performance of tests of publication bias and other sample size effects in systematic reviews of diagnostic test accuracy was assessed[J]. J Clin Epidemiol, 2005, 58(9):882-893.

[13]Chen M, Li G, Yan J, et al. Reevaluation of glypican-3 as a serological marker for hepatocellular carcinoma[J]. Clin Chim Acta, 2013, 423:105-111.

[14]白吉明,李建華,錢浩,等.甲胎蛋白糖類抗原磷脂酰肌醇蛋白聚糖3單獨或聯合檢測在原發性肝癌診斷中的研究[J].中國腫瘤臨床與康復, 2012, 19(2):126-128.

[15]陳耀敏. Glypican-3和AFP聯合檢測對原發性肝細胞癌的診斷意義[J].現代診斷與治療, 2012, 23(5):392-394.

[16]付順軍,李紹強,林杰,等.血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3蛋白測定在肝細胞癌診斷中的價值[J].中華普通外科學文獻(電子版), 2010, 4(6):553-556.

[17]李鵬,翟云,劉暉,等.血清AFP、GPC3、VEGF、IGF-Ⅱ單獨及聯合檢測對原發性肝細胞癌的診斷價值[J].世界華人消化雜志, 2010, 25(5):2702-2706.

[18]劉陽,喻紅波,黎健.磷脂酰肌醇蛋白聚糖3對原發性肝細胞癌的診斷價值評價[J].現代醫學, 2014,47 (2):128-131.

[19]王媛媛.腫瘤生物標志——Glypican-3臨床應用價值的基礎研究[D]. 2008,南方醫科大學.

[20]楊貴敏,楊運強,趙運勝.血清異常凝血酶原磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3聯合甲胎蛋白檢測在原發性肝癌診斷中的臨床意義[J].山西醫藥雜志, 2013, 42(7):783-785.

[21]楊華瑜,王繹忱,徐海峰,等.血清AFP、GP73、GPC3單獨及聯合檢測對肝細胞癌的診斷價值[J].癌癥進展, 2013, 11(3):249-253.

[22]葉迎賓,張宏,李淑敏,等.磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和α-巖藻糖苷酶在原發性肝癌中的表達及其診斷意義[J].國際檢驗醫學雜志, 2012, 33(22):2781-2783.

[23]范公忍,熊錦華,藺會云,等.血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖3在肝細胞癌中的表達及其與臨床病理因素的相關性[J].腫瘤研究與臨床, 2013, 25(10):685-688,692.

[24]卞銀珠,姚登福,張崇國,等.磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3的表達特征及其在肝癌診斷與鑒別診斷中的價[J].中華肝臟病雜志, 2011, 19(4):260-265.

[25]馬慶慶,黃建廷,童華波,等.血清標志GlyPican-3對肝細胞癌診斷價值初步評價[J].中華腫瘤防治雜志, 2014, 21(2):127-130.

[26]王麗麗. Glypcian-3在原發性肝癌中的檢測及與AFP聯合檢測的診斷價值[D]. 2008,吉林大學.

[27]王延峰.高爾基體蛋白73和磷脂酰基醇蛋白聚糖-3聯合測定對原發性肝癌的早期診斷價值[D]. 2013,河北醫科大學.

[28]吳詩品,劉真真,楊智.外周血磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3檢測在原發性肝癌診斷中的意義[J].中國現代醫學雜志, 2010, 18(21):3271-3274.

[29]張華,李永興,毛順露,等.血清GPC3對原發性肝細胞癌的診斷價值[J].現代檢驗醫學雜志, 2011, 26(6): 100-102.

[30]周助權,張民軍,宋胤.血清GPC3與AFP-L3檢測在原發性肝癌診斷中的應用[J].國際檢驗醫學雜志, 2014, 36(1):49-50, 53.

[31]Qiao SS, Cui ZQ, Gong L, et al. Simultaneous measurements of serum AFP, GPC-3 and HCCR for diagnosing hepatocellular carcinoma [J]. Hepatogastroenterology, 2011,58(110-111):1718-1724.

[32]Capurro M, Wanless IR, Sherman M, et al. Glypican-3: a novel serum and histochemical marker for hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2003, 125(1):89-97.

[33]Beale G, Chattopadhyay D, Gray J, et al. AFP, PIVKAII, GP3, SCCA-1 and follisatin as surveillance biomarkers for hepatocellular cancer in non -alcoholic and alcoholic fatty liver disease[J]. BMC Cancer, 2008, 18(8):200.

[34]Ozkan H, Erdal H, Kocak E, et al. Diagnostic and prognostic role of serum glypican 3 in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Lab Anal, 2011, 25 (5):350-353.

[35]Nakatsura T, Yoshitake Y, Senju S, et al. Glypican-3, overexpressed specifically in human hepatocellular carcinoma, is a novel tumor marker[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 306(1):16-25.

[36]Akutsu N, Yamamoto H, Sasaki S, et al. Association of glypican-3 expression with growth signaling molecules in hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(28):3521-3528.

[37]Tangkijvanich P, Chanmee T, Komtong S, et al. Diagnostic role of serum glypican-3 in differentiating hepatocellular carcinoma from non-malignant chronic liver disease and other liver cancers[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(1):129-137.

[38]Lee HJ, Yeon JE, Suh SJ, et al. Clinical utility of plasma glypican-3 and osteopontin as biomarkers of hepatocellular carcinoma[J]. Gut Liver, 2014, 8(2):177-185.

[39]Abdelgawad IA, Mossallam GI, Radwan NH, et al. Can Glypican3 be diagnostic for early hepatocellular carcinoma among Egyptian patients?[J] Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(12):7345-7349.

[40]Soha ZE, Maha MES, Nashwa S, et al. Diagnostic role of serum glypican-3 as a tumor marker for hepatocellular carcinoma[J]. Nature and Science, 2012, 10(4):32-38.

[41]Youssef M, El-Sharkawy S, Abbas N. Clinical utility of Glypican-3 in hepatocellular carcinoma[J]. Int J Integ Biol, 2010, 10(1):41-47.

[42]Badr EAE, Korah TE, Ghani AA, et al. Role of serum glypican-3 in the diagnosis and differentiation of small hepatocellular carcinoma from hepatitis-C virus cirrhosis[J]. Alexandria Journal of Medicine, 2014，50(3): 221-226.

[43]Walter SD. Properties of the summary receiver operating characteristic (SROC) curve for diagnostic test data [J]. Stat Med, 2002, 21(9):1237-1256.

[44]Rosman AS, Korsten MA. Application of summary receiver operating characteristics (sROC) analysis to diagnostic clinical testing[J]. Adv Med Sci, 2007, 52:76-82.

[45]王永川,魏麗娟,劉俊田,等.發達與發展中國家癌癥發病率與死亡率的比較與分析[J].中國腫瘤臨床, 2012, 39(10):679-682.

[46]彭仙娥,林建銀,林萬松,等.中國人群HBV和HCV雙重感染與肝細胞肝癌關系的Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志, 2008, 15(2):89-92, 104.

[47]Hoffmann SC, Stanley EM, Cox ED, et al. Ethnicity greatly influences cytokine gene polymorphism distribution[J]. Am J Transplant, 2002, 2(6):560-567.

[48]Hippo Y, Abutatani H, Satoh H. Glypican-3 as a serum marker for hepatocellular carcinoma-response[J]. Cancer Res, 2005, 65(l):372-373.

[49]Ma RJ, Wang SH, Qin SN, et al. Preparation and characterization of monoclonal antibody against glypican-3 [J]. Hybridoma (Larchmt), 2012, 31(6):455-461.

[50]Yu J, Ma Q, Zhang B, et al. Clinical application of specific antibody against glypican-3 for hepatocellular carcinoma diagnosis[J]. Sci China Life Sci, 2013, 56 (3):234-239.

[51]Yu JP, Xu XG, Ma RJ, et al. Development of a clinical chemiluminescent immunoassay for serum GPC3 and simultaneous measurements alone with AFP and CK19 in diagnosis of hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Lab Anal, 2015, 29(2):85-93.

[52]李丹,張菁,白鑫,等.新型肝癌標志物Glypican-3時間分辨熒光免疫法的建立[J].中華核醫學雜志, 2011, 31(3):201-204.

[53]Zhang QY, Xiao Q, Lin Z, et al. Development of a competitive radioimmunoassay for glypican -3 and the clinical application in diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. Clin Biochem, 2010, 43(12):1003-1008.

?論著?

Significance of circulating glypican-3 in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a comparative study between the population in China and that from other countries by using meta-analysis

YIN Yizhen1, XU Weiwen2★
(1. The Major of Eight-year Program of Clinical Medicine, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China, 510515; 2. School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China, 510515)

[ABSTRACT]ObjectiveThis study applied meta-analysis to evaluate the value of the serum glypican-3 (GPC3) in the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) comparing between the population in China and the population from the other countries, and to analyze the causes for the difference between the two populations.MethodsThe relevant studies in English and Chinese literatures were identified by searching the following resources: Chinese National Knowledge Infrastructure, Wan Fang, China Biology Medicine disc, PubMed, Ovid Lippincott Williams & Wilkins and Cochrane Library. The data was collected from the studies screened and selected according to the predetermined criteria for the inclusion and exclusion. We then assessed the included studies for quality and the heterogeneity, and calculated the combined indexes of diagnostic accuracy. ResultsA total of 31 studies, including 19 studies performed in China and 12 in the foreign countries, were enrolled with full-text evaluation. The combined sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, diagnostic odds ratio with 95% confidence interval (95% CI), thebook=8,ebook=14area under the summary receiver operating characteristics (ROC) curve and Q*were calculated as follows: 0.65 (0.63-0.68), 0.91 (0.90-0.92), 7.43 (4.82-11.44), 0.35 (0.28-0.44), 23.01 (11.99-45.28), 0.8723 and 0.8027, respectively, for the population in China; 0.61 (0.57-0.64), 0.85 (0.82-0.87), 6.35 (3.04-13.29), 0.51 (0.41-0.63), 19.15 (6.62-55.37), 0.8344 and 0.7667, respectively, for the population from the other countries. ConclusionSerum GPC3 had higher sensitivity and specificity for the diagnosis of HCC in the population in China than in the population from the other countries. The difference in the diagnostic efficacy between the two populations is likely explained by the racial difference.

[KEY WORDS]Glypican3; Hepatocellular carcinoma; Diagnosis; Population

通訊作者：★徐偉文，E-mail：xu＿sandy2006＠126．com

基金項目：十二五國家高技術研究發展計劃（863計劃）（2012AA020205）；廣東省重大科技專項（2012A080203012）；廣州市產學研協同創新重大專項（201508020052）