子宮腺肌病發病機制研究進展

夏紅蕾，張小花，賈淵雯，馬曉玲

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病發病機制研究進展

夏紅蕾1，張小花2，賈淵雯1，馬曉玲3*

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，病理組織學上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉移及高復發率等“惡性”表現。因此，對該病的徹底治療及預防復發一直是困擾婦科領域的難題。目前，對其治療很局限，子宮切除術成為確診和治療的方法。近年來，許多學者對該病發病機制進行深入研究，尚未找到該病確切的發病機制，大量研究表明，子宮腺肌病的發病可能與子宮內膜內陷、雌激素、遺傳、免疫等有關。

子宮腺肌病；發病機制；研究進展

子宮腺肌病（AM）是指子宮內膜腺體及間質異位于子宮肌層中（距子宮內膜基底層2 mm以上）［1］。以往稱為內在性子宮內膜異位癥，從而與非子宮肌層的子宮內膜異位癥（EMs）相區別。子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，多伴發月經過多、不孕、痛經等癥狀，也是不育癥的主要病因之一，且發病率呈上升趨勢，不僅嚴重影響患者的健康和生活質量，也給國民經濟帶來了巨大的負擔。AM與EMs在發生和處理上有很大差異，其病理特征是子宮肌層中出現子宮內膜腺體及間質，病理組織學上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉移及高復發率等“惡性”表現。因此，對該病的徹底治療及預防復發一直是困擾婦科領域的難題。對其治療的效果很局限，子宮切除術成為確定診斷和治療的方法［2］。因患者年輕化且要求生育者增多，因此子宮腺肌病的研究備受關注。近年來，許多學者對該病的發病機制進行了深入研究，但迄今為止尚未找到AM確切的發病機制，本文就近年來AM發病相關因素的研究綜述如下。

1　子宮基底層內膜內陷學說

目前關于子宮腺肌病的發病理論有很多，其中廣為接受的是子宮基底內膜腺體浸潤，子宮基底層內膜向下生長和內陷的結果［3］。在組織學上，常常可見基底層內膜與腺肌病病灶間直接、密切相連，說明腺肌病病灶與基底層內膜具有連貫性和一致性。有學者認為，子宮腺肌病源于基底層內膜浸潤至“裂開”的子宮肌層中，可由子宮慢性蠕動和蠕動亢進引起。但子宮內膜侵入子宮肌層的誘發機制至今還不明確，國內有學者觀察到，子宮腺肌病的子宮內膜-肌層交界帶（EMI）不規則，見多個內膜腺體及間質向肌層呈乳頭狀突起，推測子宮腺肌病病灶的腺體及間質可能起源于這些乳頭狀突起。子宮內膜基底層和功能層的細胞在生理功能上有顯著差異，對激素的反應性也不同，功能層是孕卵著床的位置，基底層是月經后功能層再生的源泉。再生過程中，上皮細胞與間質細胞接觸，細胞漿可見偽足突起，呈現阿米巴樣收縮運動特點。有證據表明，異位病灶處的子宮內膜細胞的侵襲力增強［4］。在體外研究中，異位的內膜細胞具有與轉移性膀胱癌細胞株同樣的侵襲力［5］，這種侵襲力有助于基底內膜向肌層擴展。

2　雌激素與子宮腺肌病的關系

2.1雌激素受體亞型表達異常

目前國內外較公認的是AM被認為是一種雌激素依賴性疾病［6］。雌激素受體研究較多的兩個亞型為ERα、ERβ，ERα在子宮內占優勢，而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優勢；ERα主要在乳腺細胞及雌性生殖組織細胞的增殖和分化過程中起主要作用，ERβ在卵泡發育、骨骼發育和抑制細胞增殖方面發揮作用。因此，ERα在雌激素效應中起主要作用。該研究提示：與ERβ相比，ERα在子宮腺肌病的發病機制中可能起更重要的作用。在針對ERα的觀察中發現：AM患者子宮內膜中ERα陽性的腺上皮細胞數目在增殖期增加，這可能是導致在這些細胞中雌激素效應增強的主要原因［7］。也有學者研究指出，腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，使得病灶處雌激素含量明顯升高。

2.2ER對凋亡的影響

有實驗顯示，原癌基因Bcl-2的表達與ER表達呈明顯正相關（P＜0.05），其增生期表達的陽性強度和陽性率明顯強于分泌期（P＜0.05）。Bcl-2與ER表達相一致，提示AM異位內膜組織產生的雌激素可能對Bcl-2的表達具有調控作用。異位內膜Bcl-2基因的高表達使細胞凋亡受到抑制，細胞凋亡的減少破壞了細胞增生與死亡之間的平衡，致使異位內膜持續生長而發生AM病變。

3　子宮肌層因素

磁共振和陰道超聲檢查發現，AM患者的子宮肌層存在解剖缺陷，在子宮腺肌病病灶的平滑肌細胞與正常子宮內膜的平滑肌細胞存在超微結構的不同，子宮腺肌病病灶的平滑肌細胞有更顯著的粗面內質網和高爾基體。近年來的研究結果表明［8］，雌激素能通過快速調節細胞內游離Ca2+濃度來影響平滑肌細胞的收縮等一系列活動。目前認為基底內膜內陷是由于子宮肌層肌纖維退化，細胞間隙擴大，肌層細胞排列紊亂，使得內膜腺體和間質進入肌層，最終出現子宮腺肌病。國外最新研究表明，有絲分裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）通路在子宮腺肌病患者平滑肌細胞的增殖中起作用［9］。

4　血管生成及淋巴管蔓延

4.1血管生成因素

子宮內膜侵入肌層并生長的必備條件是血管生成，近年來血管因子在細胞的增生、遷移發生過程中的重要意義受到學術界的重視。研究表明，血管生成可能在子宮腺肌病發病過程中起重要作用［10］。Han，Hirotaka［11-12］用免疫組化染色發現子宮腺肌病的子宮內膜和肌層的血管生成活性顯著升高。同時有研究表明，同一患者子宮腺肌病病灶處微血管密度大于在位內膜［13］。Hirotaka［12］通過宮腔鏡檢查發現，近一半的子宮腺肌病內膜有異常血管形成。有學者觀察到，VEGF（血管內皮生長因子）在子宮腺肌病病灶的表達均高于在位內膜和正常內膜。促血管形成因子有多種，而VEGF是最為關鍵的因素，其他因子最終都是通過它而發揮調節血管形成的作用。VEGF過度表達為異位的內膜腺體和間質提供了營養保障，促進其浸潤、遷移。VEGF成為目前公認的最關鍵的促血管形成因子，它在組織中的表達反映了該組織血管的生成活性。

4.2淋巴管侵襲因素

子宮肌層淋巴管內偶然發現子宮內膜組織，提示除基底子宮內膜內陷的一種可能途徑［14］。

5　細胞黏附性及凋亡因素

5.1細胞黏附性與子宮腺肌病

現已發現，E-cadherin是介導上皮細胞之間黏附的鈣黏附蛋白，對維持上皮細胞極性和組織器官的完整性以及結構功能方面起到重要的作用，從而抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移［15-16］。子宮腺肌病是子宮內膜腺體及間質侵入肌層所致，雖然屬于良性病變，其子宮內膜腺上皮細胞卻有著與惡性腫瘤相似的侵襲性行為。已有多項研究表明，E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中的表達下降甚至缺失［17-18］。在國外的研究中發現，E-cadherin在一些良性疾病如子宮內膜異位癥的發病機制中也起著非常重要的作用［19］。國內龔青［20］的研究中應用免疫組化的方法檢測了對照組的子宮內膜和子宮腺肌病患者（研究組）的在位內膜、異位內膜中E-cadherin的表達情況，發現其在研究組異位內膜組織中的表達強度顯著低于在位內膜及對照組的正常內膜（P＜0.05）；在在位內膜組織中的表達強度低于對照組的正常內膜（P＜0.05）。從上述實驗結果來看，E-cadherin在病灶組織中表達下降，引起腺上皮細胞間的黏附連接復合物結構的改變，導致細胞間的黏附力下降，使這些細胞發生解聚分離，可能通過某些機制使子宮內膜腺上皮細胞及間質細胞脫離宮腔，進一步遷移到子宮肌層，并在肌層停留下來，隨月經周期中激素水平的變化，繼續周期性生長和脫落，這在一定程度上反映了子宮腺肌病的發病機理。

5.2凋亡與腺肌病

Survivin屬于近來發現的一類細胞內凋亡抑制蛋白家族中的最新成員，是目前發現的最強的凋亡抑制因子［21］。目前對Survivin基因的研究多集中在抗腫瘤治療領域中，對Survivin蛋白與子宮良性疾病關系的研究比較少，國內湯淼等［22］采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法（SP法）檢測Survivin在AM中的表達，發現子宮腺肌病中異位內膜生存素高表達。有研究進一步推論，Survivin基因的過度表達增強了內膜細胞抗凋亡的能力，致使細胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活幾率更大，從而導致子宮腺肌病的發生［23］。近年國內外學者研究表明，EMs中存在多種細胞凋亡/存活信號轉導通路的異常，其中對MAPs通路、PI3K/AKT（PKB）通路、腺上皮-間質相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究，表明這些通路的異常啟動及其復雜的相互作用會導致異位內膜組織的異常增殖、分化、侵入性增強及炎癥反應，促使異位病灶形成［24］。

6　其他因素

喬海風等［25］的研究表明，巨噬細胞CD68與IL-6在子宮腺肌病組織中表達增高，提示免疫調節可能在子宮腺肌病的發生發展中發揮著重要作用。子宮內膜異位癥作為一種多基因疾病，具有遺傳傾向，已有研究發現，一些基因存在多態性。有子宮內膜異位癥家族史的婦女患子宮內膜異位癥的幾率比正常人群高（P＜0.05）。越來越多的研究表明，子宮內膜異位癥有家族聚集傾向。子宮內膜異位癥可能是由多位點基因和環境因素相互作用導致的一種多因素遺傳性疾病，由此推測遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發生，但在該病發病機制中的作用有待研究證實。

7　總結與展望

綜上所述，子宮腺肌病雖為良性病變，但具有惡性腫瘤遠處轉移、種植和生長的“惡性”生物學行為，目前，子宮腺肌病是臨床上的“頑癥”，切除子宮是唯一能根治該病的手段。探討本病的發生機制可以為臨床保守治療提供新思路，提高本病的治愈率，減少遠期復發率。

上皮-間質轉化（EMT）是參與腫瘤細胞侵襲和轉移的關鍵事件，有學者研究發現，AM病灶上皮細胞的E-cadherin表達下調，而波形蛋白表達增加，表明EMT在AM發病機制中可能起一定作用。因此，從EMT角度探討AM發病機制將成為今后重要的研究方向［26］。

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（*通訊作者：馬曉玲）

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1671-1246（2016）18-0157-03

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