增強型體外反搏對冠心病血管內皮功能及動脈彈性影響的研究進展

顏春菊，鄭直（1.福建中醫藥大學 第一臨床醫學院，福建 福州 350108；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院 心血管二科，福建 福州 350004）

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增強型體外反搏對冠心病血管內皮功能及動脈彈性影響的研究進展

顏春菊，鄭直
（1.福建中醫藥大學 第一臨床醫學院，福建 福州 350108；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院 心血管二科，福建 福州 350004）

［摘 要］血管內皮功能異常是動脈粥樣硬化（AS）的始發環節；而內皮功能障礙是引起動脈結構改變和功能下降的重要因素?，F有研究表明冠狀動脈疾病的發生、發展與血管內皮功能異常及動脈彈性受損密切相關。脈搏波傳導速度（PWV）是一種可以早期檢測動脈功能異常的無創檢查方法，PWV增加是心血管事件的獨立預測因子。增強型體外反搏（EECP）是一項非侵入的安全有效且價格低廉的體外循環裝置，在冠心病治療中發揮著重要的作用。近年研究表明，改善血管內皮功能是EECP治療冠心病的重要機制之一。本文復習EECP治療冠心病的潛在機制和相關證據，從血管內皮功能及動脈彈性功能角度對EECP進行綜述。

［關鍵詞］增強型體外反搏；冠狀動脈疾?。粌绕ぃ?；動脈彈性；脈搏波傳導速度；綜述文獻

我國已進入老齡化社會，冠心病是老年人的常見病、多發病，近20年來其病死率呈持續上升趨勢。研究發現，血管內皮功能異常是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）進程的起始步驟，動脈彈性受損和血管僵硬度增高與冠心病的發生顯著相關，故對血管內皮功能及動脈功能或結構的早期評估、干預是冠心病的一個重要的治療靶點。增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是目前冠心病綜合治療中一項安全、有效的治療裝置。EECP臨床應用證據不斷發表，但其治療作用機制眾說紛紜。其中，改善血管內皮功能被認為是EECP發揮其抗心絞痛和血管保護作用的重要機制之一。本文復習EECP治療冠心病的潛在機制和相關證據，從血管內皮功能及動脈彈性功能角度對EECP進行綜述。

1　EECP作用機制及血流動力學特征

EECP是一種安全、經濟的治療措施，在冠心病的非藥物治療領域的地位不斷發生變化。在2007年中華醫學會心血管病學分會公布的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》［1］中可以看到EECP被納入冠心病、心絞痛治療指南，證據級別為IIb；2013年歐洲冠心病治療指南［2］中指出：對于經過最佳藥物及血管重建治療后仍有心絞痛的患者可推薦EECP治療，推薦等級為IIa，證據水平為B級。由此可見，EECP在冠心病治療中的地位逐漸上升。

EECP作用原理是利用特制的氣囊在心臟舒張期對受試者的臀部及下肢序貫加壓，提高舒張壓，增加冠狀動脈血流灌注，改善心肌供血；在心臟收縮期，氣囊快速放氣減壓能夠降低心臟后負荷，減少心臟做功。EECP治療產生的雙脈動血流以及內皮切應力（endothelial shear stress，ESS）的提高是其獨特的血流動力學特征［3-4］。研究［5-7］發現，EECP通過提高動脈灌流水平使血管壁面切應力（wall shear stress，WSS）升高，從而誘導動脈內部產生一系列的生物力學效應，使動脈內皮功能改善，達到抗AS的作用。

2　EECP對血管內皮功能的影響

2.1血管活性物質的釋放與血管緊張性的調節 血管內皮細胞通過合成和釋放多種生物活性物質維持血管功能完整性。NO、內皮素（endothelin，ET）是血管內皮細胞產生的一對生物效應相反的活性物質。NO是一種重要的內源性抗AS因子，有舒張血管、抑制血小板的黏附和聚集、抑制白細胞的黏附和遷移、抑制平滑肌細胞的增殖和遷移等作用；ET則是一種內源性長效血管收縮調節因子，有收縮血管、刺激血管平滑肌細胞的分裂和增殖等作用，是促進AS進程的起始物之一。

研究表明，神經內分泌機制是EECP的重要作用機制。劉榮等［8］研究發現EECP可升高心臟驟停-自主循環恢復（SCA-ROSC）犬血清NO濃度和降低血清ET-1濃度，降低ET-1/NO比值，通過改善血管內皮舒縮功能，增加顱內循環灌注量。Beck等［9］研究發現，EECP治療能顯著改善冠心病合并左心室功能障礙患者慢性心絞痛癥狀、運動耐量及肱動脈血流介導舒張反應（flow-mediated vasodilation，FMD），提高血漿中硝酸鹽/亞硝酸鹽及6酮前列腺素F1α （6-keto-PGF1α）水平，可認為EECP改善血管內皮功能是其療效的作用機制之一。

2.2血流介導的血管舒張功能 血管內皮功能異常是AS的始發環節，AS早期即可出現血管內皮依賴性舒張功能失調。其中，FMD是反映內皮動能的一項無創指標，肱動脈FMD是早期檢測血管功能異常的敏感指標［10］。熊艷等［4］對AS豬的研究發現，與正常飼養豬相比，高脂飼養的AS豬內皮依賴舒張功能明顯受損，而慢性EECP能夠明顯改善內皮依賴舒張功能。鄧大慶等［11］在30例X綜合征患者的研究中發現，X綜合征患者肱動脈FMD較正常組明顯減弱，血中ET-1水平高于正常組；經過EECP治療后，肱動脈FMD明顯增強，血漿ET-1顯著減少，認為EECP能夠改善X綜合征患者的血管內皮功能異常。Braith等［12］研究發現，經過EECP治療后，冠心病患者肱動脈和股動脈FMD明顯改善，循環血中反映內皮功能的血管活性物質也隨之發生改變。Gurovich等［3］的研究也得出相似的結論。因此，EECP對冠心病的療效，不僅僅是增加心肌血流灌注，還可能是通過“雙脈動”血流刺激血管內皮，促使機體對受損的內皮進行自身修復及功能調節，從而達到治療效果。2.3 抑制血管炎癥 以往研究表明，冠心病患者循環內某些炎癥因子水平高于健康人群水平，提示冠心病的發生和發展與機體炎癥水平相關。Zhang等［13］在一項基礎實驗中發現，EECP能夠抑制過度激活的p38絲裂原蛋白活化激酶（MAPK-p38），核-因子КB（NF-КB）及血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等信號轉導通路，調節促炎機制，從而達到抗AS的作用。Braith等［12］在一項針對慢性心絞痛患者的小樣本隨機對照實驗中發現，EECP可以降低循環中的促炎介質如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hsCRP）、VCAM-1等，認為EECP能夠誘導抗炎效應。Martin等［14］研究也表明EECP能夠減少糖耐量異?；颊哐h血中hsCRP和TNF-α的水平。Luo等［15］在對45例冠狀動脈慢血流患者的中期隨訪研究中發現，與對照組相比，EECP組的冠狀動脈舒張期峰值血流速度、冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）及肱動脈FMD明顯升高、hsCRP明顯下降，且在6個月的隨訪中發現治療效果仍存在，提示改善血管內皮功能、抑制血管炎癥是EECP治療冠狀動脈慢血流的作用機制。

2.4增加循環內皮祖細胞、促進側支循環形成 近年研究表明，促進側支循環形成是EECP臨床療效的主要機制之一，ESS增加可以促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的合成，從而參與血管生成的一系列復雜過程；EECP引起冠脈切應力增加是激活冠脈血管增殖的重要因素。Kiernan等［16］觀察經EECP治療后的13例穩定性心絞痛患者血漿造血祖細胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）和內皮祖細胞（endothelial progeniter cells，EPCs）的變化，發現循環中CD34+細胞升高，這是將EECP治療機制與HPCs增殖相關聯的首次報道［16］。而CD34+是反映循環EPCs特異性的一項指標，與日后嚴重心血管事件及死亡風險呈負相關［17］。Jewell等［18］研究發現EECP 4周內，患者血漿中EPCs逐漸升高，EPCs的增加有利于冠心病血管內皮功能與結構的修復。Gloekler等［19］在一項冠心病患者的對照實驗中，對比300 mmHg壓力的真體外反搏組和80 mmHg壓力的假體外反搏組，發現真體外反搏組患者的側支血流指數（collateral flow index，CFI）較基線明顯升高，得出EECP可以促進冠脈側支循環開放和形成，并且側支循環功能改善程度和內皮功能的改善程度是相關的。簡而言之，EECP可以促進循環EPCs增多，促進冠脈側支循環形成，從而對循環系統產生積極的影響。

3　EECP對動脈彈性的影響

3.1動脈彈性與冠心病關系 動脈彈性反映動脈舒張功能的狀態。動脈系統彈性減退及動脈僵硬度增高是血管壁損傷的病理表現，動脈壁是動脈硬化的始發部位，與冠心病的發生和發展密切相關。脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）是近年用于檢測動脈硬化的一種無創方法，它能夠及時準確反映動脈擴張性和僵硬度，是冠心病的一項獨立預測因子［20］。Mitchell等［21］對2 232名志愿者參與的一項弗雷明漢心臟研究中發現，校正完年齡、性別、吸煙、高脂血癥、糖尿病等多變量因素的影響后，高水平的主動脈PWV其心血管疾病的風險增加了48%，認為主動脈PWV是心血管疾病風險有價值的預測指標。由倍安等［22］研究發現冠心病患者頸-股動脈脈搏波傳導速度（cf-PWV）隨著升主動脈膠原纖維的增多、彈性纖維的減少而升高，推測冠心病患者動脈彈性功能減退與動脈結構成分相關，認為cf-PWV是冠心病風險的預測因子。故早期評估動脈彈性、干預血管結構病變，是冠心病一級預防的重要措施。

3.2EECP對動脈彈性的影響 EECP可以降低收縮壓，減慢心率，降低心肌耗氧量，減少心臟做功，這與EECP改善動脈順應性及外周血管總截面積有關［23］。Casey等［6］在一項針對冠心病心絞痛患者的隨機對照實驗中發現，經過35 h治療，真體外反搏組的主動脈和外周動脈僵硬度下降，并且運動耐量明顯增加，而假體外反搏組的動脈僵硬度則無明顯變化，提示體外反搏能夠改善動脈彈性，認為這可能是體外反搏改善冠心病患者心肌耗氧的機制之一。Beck等［24］在一項針對17例伴有左室收縮功能障礙的穩定性心絞痛患者的研究中發現，相較于對照組，EECP組患者的主動脈及外周動脈的收縮壓和平均動脈壓顯著下降，反射波增壓顯著下降，75次/min標準心率下的主動脈增壓指數亦顯著下降，且患者心肌耗氧指數明顯下降、心功能明顯改善，提示EECP可以顯著改善患者血管僵硬度及心功能。然而，Eftekhari等［25］針對20例頑固性心絞痛患者的研究得出不一樣的結論，他們發現與基線相比，經過1 h 的EECP治療后，舒張期增壓波與收縮波的比值（D/S）明顯升高，并且D/S比值與PWV及脈壓差顯著相關，認為EECP治療產生的血流動力學效應取決于動脈順應性，對大動脈受損的患者EECP的治療效果是微乎其微的，這可能與其研究樣本太少，且研究對象均是招募的自愿對象，研究可能存在內在偏倚有關。

4　小結與展望

綜上所述，EECP的主要作用機制可歸納為通過獨特的“雙脈動”血流產生即時的血流動力學效應、ESS的提高，在神經內分泌機制的參與下調節血管張力、改善血管內皮功能、抑制血管炎癥反應、促進側支循環形成，由此達到抗AS病變。雖然EECP對冠心病、穩定性心絞痛是有明顯的臨床獲益，且已被納入指南中，但其對不穩定型心絞痛患者是否也具有長期臨床效益，是否會增加粥樣硬化斑塊的失穩、破裂的風險，造成嚴重的心血管事件等問題仍需要進一步的深入研究。此外，關于EECP對動脈彈性、動脈僵硬度影響的研究很少，對于大動脈受損、彈性顯著減退的患者，EECP是否具有長期的臨床效益及其作用機制等問題仍需要更多的大規模、多中心的隨機對照實驗來解答。

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（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

通信作者：鄭直，主任醫師，碩士生導師，Email：prozhengzhi@ 163.com。

作者簡介：顏春菊（1989-），女，福建泉州人，碩士生。

基金項目：福建省教育廳B類課題（JB12131）。

收稿日期：2015-09-14

［中圖分類號］R541.4

［文獻標志碼］C

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.05.017