藥物無機(jī)化學(xué)中的金屬抗癌藥物

朱際宇，林詩韻，劉煒彤（北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院，北京 100875）

藥物無機(jī)化學(xué)中的金屬抗癌藥物

朱際宇，林詩韻，劉煒彤
（北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院，北京 100875）

金屬藥物具有許多其他藥物無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，在癌癥臨床化療中發(fā)揮了巨大作用，尤其是以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物。但是鉑類藥物的交叉耐藥性嚴(yán)重限制了它們的實(shí)際療效和適用范圍，因此需要對此類藥物進(jìn)行修飾和改進(jìn)。介紹了近年來通過臨床試驗(yàn)和正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的幾種金屬抗癌藥物，以及為了克服其交叉耐藥性進(jìn)行修飾的抗癌藥物。這些內(nèi)容反映了金屬抗癌藥物的新進(jìn)展。

金屬配合物；抗癌藥物；交叉耐藥性

金屬離子在生物進(jìn)程及涉及應(yīng)用無機(jī)化學(xué)治療或診斷疾病的知識(shí)領(lǐng)域扮演著重要的角色［1］。金屬藥物發(fā)展至今已有5 000a的歷史［2］。

本文將就金屬抗癌藥物的幾個(gè)方面做簡要的介紹，并列舉一些具有代表性的例子，以說明金屬抗癌藥物的發(fā)展趨勢。

1　金屬抗癌藥物簡介

1.1美國臨床試驗(yàn)認(rèn)證的抗癌鉑金屬藥物

近來，順鉑治療劑被當(dāng)做治療癌癥的標(biāo)配。在通過手術(shù)切除惡性腫瘤后，病人將進(jìn)行幾個(gè)周期的順鉑靜脈注射，但由于順鉑的高的細(xì)胞毒素，病人通常會(huì)感受到不適的副反應(yīng)。｛Pt （NH3）2｝2+中的鉑離子共價(jià)結(jié)合到脫氧核苷酸（NA）上，鳥嘌呤（G）和腺嘌呤（A）上的N-7在二核苷酸序列GG和AG中形成了鏈間交聯(lián)和1，2-或1，3-鏈間交聯(lián)［4］。這樣的順鉑-DNA加合物，與細(xì)胞通路一起活化對順鉑的響應(yīng)，導(dǎo)致了DNA的復(fù)制被終止，轉(zhuǎn)錄被限制，細(xì)胞周期阻滯，DNA修復(fù)，細(xì)胞凋亡。

鉑類抗癌治療劑的研究正在增強(qiáng)并且在逐步克服其缺點(diǎn)，主要是降低了奧沙利鉑的使用水平。卡鉑，順鉑II由Cleare 和Hoeschele在1973年發(fā)現(xiàn)，1989年被FDA認(rèn)證。六元環(huán)的螯合效應(yīng)減小了化學(xué)活性和可能的副反應(yīng)和對耳朵和腎臟的副反應(yīng)。此外，新型的順鉑納米脂質(zhì)體和奧沙利鉑納米脂質(zhì)體的形成，減少了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使得鉑類試劑的抗癌性能得到了更好的開發(fā)，且現(xiàn)在已經(jīng)用于臨床使用。

1.2尚在臨床試驗(yàn)中的抗癌鉑金屬藥物

沙鉑platinum（IV）（JM216，Orplatna）有可口服的優(yōu)勢，方便病人且減少健康損害。JM216 包含了單核鉑，這在血流中會(huì)通過含金屬的氧化還原蛋白質(zhì)降低變?yōu)镴M118。現(xiàn)在沙鉑仍在許多常見的癌癥的臨床試驗(yàn)中。

沙鉑已經(jīng)被證明打破了鉑類藥物對癌癥治療劑的初始設(shè)置限定條件，打開了引領(lǐng)新型化合物的新道路。發(fā)展新型的非典型結(jié)構(gòu)在現(xiàn)有的鉑化合物的基礎(chǔ)上和完全理解它們的作用機(jī)理是有待解決的問題和面對所有鉑類藥物上市面臨的固有阻礙。最近的癌癥研究進(jìn)展表明，即使是最成功的靶向治療也會(huì)隨著時(shí)間的流逝失去效能。盡管初始應(yīng)答發(fā)生了，突變和隨后的事件也會(huì)限制其效能。結(jié)合治療劑或混合治療劑是兩種或以上的藥物同時(shí)作用，通過其他的方式達(dá)到想要的結(jié)果。在大部分情況下會(huì)達(dá)到一個(gè)額外的治療效果，因?yàn)槊恳环N試劑表現(xiàn)一種不用的作用機(jī)理或者有和原來不同的治療途徑。

1.3其他金屬抗癌藥物

鎵和釕的有機(jī)金屬自20世紀(jì)90年代起被也用于抗癌治療劑的研究之中。釕抗癌試劑的優(yōu)點(diǎn)在于其新陳代謝的高效性和它們對大多數(shù)腫瘤的效能，這可能是由于其兩個(gè)核心的性質(zhì)：釕試劑被釕（III）的還原性激活且選擇性地通過轉(zhuǎn)鐵蛋白運(yùn)輸途徑。

20世紀(jì)50年代，Dwyer開始致力于研究抑制細(xì)菌 抗癌的釕配合物。除此之外抗癌試劑NAMI-A由Alessio，Mestrioni，Sava與其合作者共同開發(fā)，是第一種繼Keppler組的KP1019，它的溶解度35倍的鈉鹽KP1339之后的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的釕化合物，被用于臨床試驗(yàn)來制備KP1019。

釕和鎵的化合物尚在臨床試驗(yàn)中，砷是唯一的其他非放射性金屬離子被認(rèn)證用于臨床試驗(yàn)之中的。在傳統(tǒng)的中藥中，包含天然的砷氧化物的溶液已經(jīng)被使用了幾千年來治療不同的疾病。自20世紀(jì)來，注射三氧化砷（ATO）的溶液被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）。

2　改善鉑類抗癌藥物的交叉耐藥性

對經(jīng)典構(gòu)型的Pt（II）配合物進(jìn)行改進(jìn)是獲得新一代鉑族金屬抗腫瘤藥物的基本方法，此方法不僅可以改善鉑類配合物的生物活性，還可以指導(dǎo)其他類型鉑配合物的研究與開發(fā)。這些方法包括：①簡單的化學(xué)修飾；②將配合物與有機(jī)小分子相連；③引入手性基團(tuán)；④將配合物與大分子聚合物相連；⑤將配合物與癌細(xì)胞特有的受體配基相連；⑥將配合物與其他抗癌藥物相連；⑦將配合物與具有特殊功能的基團(tuán)如光敏性化合物相連等。運(yùn)用這些方法，不僅可以獲得具有顯著抗腫瘤活性的新配合物，還可以改善配合物的部分理化性質(zhì)，如水溶性、脂溶性和靶向性等。

3　結(jié)論

金屬抗癌藥物在治療癌癥中起著重要的作用，但是其臨床表現(xiàn)與人們的預(yù)期還有一定的差距，部分鉑類藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床使用，而非鉑類藥物還未進(jìn)入臨床使用，但是其應(yīng)用潛力已經(jīng)初現(xiàn)端倪。

總之，金屬抗癌藥物正處于蓬勃發(fā)展的時(shí)期，令人振奮的發(fā)現(xiàn)會(huì)不斷出現(xiàn)。因此未來的研究將比以往更需要跨學(xué)科合作，需要超越傳統(tǒng)藥物化學(xué)范疇，開拓視野。

［1］ Mjos，K.D.；C.Orvig，Chemical Reviews，2014.114，（8），4540.

［2］ Orvig，C.；M.J.Abrams，Chemical Reviews，1999.99，（9），2201.

［3］ Wang，X.and Z.Guo，Chem Soc Rev，2013，42，（1），202.

［4］ Reedijk，J.，Chemical Reviews，1999，99，（9），2499.

Drug Inorganic Chemistry of the Metal Anti-Cancer Drugs

Zhu Ji-yu，Lin Shi-yun，Liu Wei-tong

Metal drugs have many advantages unmatched by other drugs，played a significant role in clinical cancer chemotherapy，especially in cisplatin as the representative of platinum anti-cancer drugs.However，cross-resistance to platinum drugs severely limit their scope and practical effect，so the need for such drugs can be modified and improved.Introduced in recent years，clinical trials and ongoing clinical trials by several metal anticancer drugs，and in order to overcome its cross-resistance modified anticancer drugs.These elements reflect the progress of the new metal anticancer drugs.

metal complexes；anticancer drug；cross-resistance

R914

B

1003-6490（2016）05-0196-01

2016-05-16

朱際宇（1996—），女，四川簡陽人，本科在讀，主要研究方向?yàn)榉肿犹结樅铣傻取?/p>