肝纖維化程度無創技術評估進展

高永艷　綜述　梁　萍　審校

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綜述

肝纖維化程度無創技術評估進展

高永艷1,2綜述梁萍1審校

血清學評價技術；彈性成像技術；肝纖維化

中國是世界肝炎患病率最高的國家之一，以乙型肝炎(hepatitis B virvs,HBV)為多，據2006年國家衛生局統計，9.75%的1～59歲普通人群攜帶乙肝病毒[1]。慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌是疾病自然病程發展的必然趨勢。近年來發現，對肝纖維化的有效治療可以保護肝功能，甚至使纖維化逆轉[2]，從而有效防控病程的發展，降低患者發生肝硬化肝癌的風險。評價肝纖維化的金標準為肝組織學穿刺活檢，但具有創傷性小、取材少、病理評價受主觀因素影響等不足。筆者就無創技術評估肝纖維化程度的進展進行綜述。

1　血清學評價技術

1.1天冬氨酸轉移酶-血小板指數(aspartate aminotransferase to platelet radio index，APRI)是最簡單的評價纖維化的方法，僅應用AST和血小板計數(Platelet, PLT)兩項血清學指標評價。計算公式為：APRI=(AST/正常上限值)/PLT×100%。APRI 于2003年由Wai等[3]首先提出，其通過對270例丙型肝炎(hepatitis C virus,HCV)患者的各項指標研究后發現，APRI診斷顯著肝纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.80和0.89，預測的準確性分別為51%和81%，認為這項指數是或可替代組織學肝纖維化分級的有效方法。而多數學者認為這種方法雖然簡單易行，對肝纖維化和肝硬化評估敏感性和特異性卻不高[4,5]，并且不能夠有效評價治療后肝纖維化的改變[6]?？紤]到醫療資源有限的地區無創評價肝纖維化的可及性，世界衛生組織推薦這種簡單易行的方法進行評估[7]。

1.2FIB-4是另一種簡單的血清學評價肝纖維化方法。應用的指標包括：AST、ALT、血小板計數和年齡，計算公式為：FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)。FIB-4 于2006年由Sterling等[8]首先提出，其通過對832例合并感染人免疫缺陷病毒(HIV)和HCV的患者的多因素分析，得出區分Ishak分級0-3級和4-6級AUROC為0.765，當閾值<1.45時診斷顯著纖維化的陰性預測值和敏感性分別為90%和70%；當閾值>3.25時，診斷的陽性預測值和特異性分別為65%和97%，71%的患者能夠根據此方法判斷肝纖維化程度而避免穿刺活檢。有趣的是，最近有學者發現FIB-4能夠預測肝癌患者的預后，Ito等[6]通過對915例肝癌的FIB-4研究發現，FIB-4<2.0的患者5年生存率明顯增高，經過多因素分析認為該指標是預測生存率的獨立因素。

1.3FibroTest (FibroSure)是一種檢測生物標志物的商業性方法。于2001年由MULTIVIRC小組[9]研發。應用的血清學指標包括α2-巨球蛋白、結合珠蛋白、載脂蛋白A1、γ谷氨酰轉肽酶、總膽紅素、ALT。其計算方法由Biopredic公司專利保護。該研究發現當丙肝患者FibroTest指數在0～0.1時，肝纖維化的陰性預測值為100%；而當FibroTest指數在0.6～1.0時，肝纖維化的陽性預測值為90%。目前認為，FibroTest對肝纖維化的評估具有較高的準確性，略優于APRI和FIB-4[10,11]。

2　彈性成像技術

2.1瞬時彈性成像(transient elastography, TE)技術以FibroScan為代表，通過超聲換能器發射低頻振動，產生剪切波，反射波被接收并提供在組織中的傳播速度，以千帕(kPa)的形式表示。組織硬度越大，傳播速度越快，千帕值越高。可測得的千帕值的范圍是2.5～75 kPa，正常男性為(5.81±1.54)kPa，正常女性為(5.23±1.59)kPa[10]。多項研究認為FibroScan對肝纖維化的評價明顯優于APRI和FIB-4[11,12]，獲取的評價區范圍是穿刺活檢的200倍，結果具有良好的可靠性和可重復性。

TE被用于檢測各種肝病的肝臟硬度值，包括HCV、HBV、HIV、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)。Ziol 等[13]對327例HCV患者進行了TE檢測，METAVIR分期中，F2(明顯肝纖維化)、F3(嚴重肝纖維化)、F4(肝硬化)的AUROC值分別為0.79、0.91和0.97，F2和F4的彈性閾值分別為8.7 kPa和14.5 kPa。Goyal等[14]對357例HBV患者的研究表明，千帕值<6 kPa對排除F2和F3的陰性預測值分別為92.4%和99.5%，>9 kPa對發現F2和F3的特異性分別為95%和97%，<6 kPa 和>9 kPa 可避免70%的患者穿刺活檢而診斷準確率達到90%。而Gaia等[15]通過219例NAFLD患者前瞻性研究發現，FibroScan低估了約75%的F3和嚴重脂肪變性的NAFLD的肝纖維化程度，其硬度測量值與F1和輕度脂肪變性相似。

TE不僅對各種病因引起的肝纖維化分級具有重要價值，還是各種肝硬化并發癥的預測和評價預后的有效方法。Shi等[16]對18個研究進行Meta分析，發現FibroScan對預測明顯門脈高壓的敏感性和特異性分別為0.90和0.79，對預測重度食管靜脈曲張的敏感性和特異性分別為0.86和0.59。Li等[17]通過對75例乙肝患者的研究發現，FibroScan的千帕值是預測腹水的獨立因素，15.6 kPa預測腹水的敏感性和特異性分別為76.9%和98.4%。Shin等[18]建立了預測肝癌的模型，即LSPS指數，計算公式為LSPS=肝硬度值×脾長度/血小板計數。通過對156例乙肝患者中位數61個月的觀察，LSPS指數為1.1～2.5和>2.5的患者，患肝癌的風險分別為<1.1患者的2.0倍和8.7倍。因此，認為可以通過監測LSPS預測發生肝癌的風險，以便早期發現病灶。TE的不足之處在于，該技術在一維超聲的基礎上成像，成像的深度是固定的，難以避開肝內的管道結構，肥胖、腹水、肋間隙過窄的患者應用受到限制。

2.2聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)是西門子研發的剪切波彈性成像技術。其原理是儀器發射聲波脈沖作用于組織使其產生剪切波，通過捕獲并測量組織剪切波的速度來定量化組織硬度，單位m/s。同FibroScan一樣，ARFI提供的是一維測量組織彈性的信息，盡管可以在二維圖像上定位。取樣范圍固定為1 cm×0.5 cm，取樣深度不超過8 cm。其優點在于：(1)操作簡單，成像速度快，在幾秒內完成；(2)結果的一致性和可重復性好；(3)在二維圖像基礎上取樣，可避開格雷森鞘等影響彈性值的組織；(4)可選擇成像的深度。Sporea等[19]應用ARFI測量了274例HCV患者的肝臟彈性，對于≥F2、≥F3和F4的AUROC值分別為0.893、0.908和0.937。Friedrich-Rust等[20]通過對4個研究的meta分析，認為ARFI同FibroScan對嚴重纖維化的彈性診斷準確性是一致的，而對明顯纖維化和肝硬化的準確性略優于后者，≥F2、≥F3和F4的診斷閾值結果分別為1.34、1.55、1.80 m/s。 其不足：(1)不能實時顯示；(2)每次成像只能得到1次數據采集；(3)取樣框小且不可調；(4)沒有統一標準評價測量值有效或者無效。

2.3二維剪切波彈性成像技術(2D shear wave elastrography, 2D-SWE)具有代表性的為聲科的超聲速剪切成像技術(supersonic sheer imaging, SSI)，于2009年通過美國FDA認證。原理是在二維超聲基礎上通過多點聚焦技術，應用馬赫圓錐脈沖技術使不同深度的組織同時發生位移，產生橫向擴展的平面剪切波，并采用超高速成像技術快速捕獲剪切波，提供剪切波的速度位移信息，反映組織硬度特性，以楊氏模量值表示。其優點在于：(1)具有較高的靈敏度和特異度，測值在各個F分期間重疊部分少；(2)成像簡單，獲取圖像僅需3～5 s；(3)取樣框的大小和取樣深度均可調；(4)重復性好，在二維超聲圖像的基礎上成像，數據可靠穩定。Suh等[21]報道正常肝臟彈性閾值為2.6 ～6.2 kPa。Ferraioli等[22]報道肝纖維化程度>F2、>F3和F4的最佳閾值分別為7.1、8.7和10.4 kPa。

最近有報道認為，FibroScan、ARFI和SSI對肝纖維化的評價準確性是相當的[23]。而多數報道認為與FibroScan比較，SSI對肝纖維化的評價更準確，并且對腹水患者的評價更具優勢。Ferraioli等[22]對比研究了SSI和FibroScan對HCV肝纖維化評價的AUROC值，F0-F1比較F2-F4、F0-F2比較F3-F4、F0-F3比較F4分別為0.92和0.84、0.98和0.96、0.98和0.96。由于SSI可同時獲得二維超聲解剖圖像信息和硬度值，對評價≥F2的明顯肝纖維化較FibroScan更為準確。SSI是近幾年剛剛興起的新技術，其臨床應用正在研究中，局限性亦需更多的積累和探討。

總之，幾種血清學和影像學評價肝纖維化程度的無創技術均具有一定的優點和技術特色，可對精確評價肝纖維化程度提供參考。這些技術的應用尤其是剪切波技術，將有望彌補穿刺活檢有創評價纖維化的不足，為患者及時有效治療提供重要參考依據。

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(2015-11-12收稿2016-03-02修回)

(責任編輯尤偉杰)

高永艷，在讀博士，副主任醫師。

1.100853北京，解放軍總醫院介入超聲科；2.100039北京，武警總醫院超聲科

梁萍，E-mail:liangping301@hotmail.com

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