多西他賽聯合順鉑替吉奧治療伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌25例

孫宏劭，顧　偉，邵明雯，楊　艷，封書德，徐有坤，劉祖德

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臨床經驗總結

多西他賽聯合順鉑替吉奧治療伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌25例

孫宏劭1，顧偉1，邵明雯1，楊艷1，封書德1，徐有坤1，劉祖德2

胃癌；腹主動脈旁淋巴結轉移；新輔助化療

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一。盡管隨著治療手段的日益豐富和改進，其預后仍然較差，在確診時仍有50%的患者無法通過手術進行腫瘤的切除，且多發生局部進展或轉移。有20%的進展期胃癌患者伴有腹主動脈旁淋巴結轉移(para-aortic lymph node metastasis，PAND)[1-3]。我院2009-12至2014-05采用多西他賽聯合順鉑和替吉奧(DCS)對伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌患者進行術前新輔助化療，取得較好療效。

1　臨床資料

1.1一般資料胃癌25例，男18例，女7例，年齡40～65歲，平均52.4歲。入選標準：(1)組織學確認為胃腺癌；(2)腹部CT提示腹主動脈旁有大于1 cm以上,有2個或2個以上的腫大淋巴結；(3)腹腔鏡檢查未發現有腹膜轉移；(4)ECOG體力狀況評分為0-1級；(5)未進行過放、化療治療；(6)心、肺、肝、腎和骨髓造血功能正常。

1.2治療方法具體化療方案為替吉奧膠囊40 mg/m2，分2次，早、晚餐后口服，共2周；第1、15天分別靜脈滴注多西他賽40 mg/m2，順鉑40 mg/m2，每28 d重復一次?；熯^程中常規使用止吐藥物，并根據病情需要使用升白細胞和升血小板藥物。定期復查血常規、肝、腎功能及心電圖，記錄不良反應。患者術前至少需完成2周期的化療。

1.3評定標準每個化療周期后進行CT和電子胃鏡復查評價，對所有病例原發灶按照RECIST1.0標準進行評價，轉移灶按照日本胃癌研究協會標準進行評價。毒副反應按WHO分為0～Ⅳ級標準進行評價。

1.4外科手術在進行2個周期的DCS方案化療后，常規檢查胸腹部CT,電子內窺鏡來評價手術切除的可能性，達到切除標準，將于第2個化療周期的4周后完成手術。根據病變的部位和范圍選擇手術方式，但切緣必須大于腫瘤邊緣3 cm以上，同時切除腫瘤周圍侵潤病灶，按標準行D2根治術加PAND切除[2]。

1.5病理檢查所有手術切除標本均進行病理學檢查，病理科醫師按照日本胃癌研究協會制定的化療反應評價標準進行評判[3]，即按照腫瘤壞死和消失的程度進行分級。0級：無腫瘤壞死及細胞結構的變化；1a級：腫瘤壞死或消失小于整個腫瘤體積的1/3或者有明顯的細胞或結構的改變；1b級：腫瘤的壞死或消失小于整個腫瘤體積的2/3；2級：腫瘤的壞死或消失大于整個腫瘤體積的2/3，還有明顯腫瘤細胞殘留；3級：整個病變壞死或被纖維組織替代伴或不伴有肉芽改變，未見明顯腫瘤細胞。該標準中0～1a級判定為病理無反應，1b～3級為病理有反應。

1.6手術及病理結果25例中有21例，經2個周期化療后評價可行手術切除，15例行全胃切除，5例行次全切除，1例行近端胃大部切除。所有手術患者均行標準D2根治術加PAND，總淋巴結切除中位數為32枚(21～60)、其中腹主動脈旁淋巴結中位數為8枚(3～27)，21例均為R0切除。臨床評價及術后大體標本和淋巴結清掃病理檢查情況見表1。

1.7不良反應主要為白細胞減少、消化道出血、惡心、嘔吐、腹瀉。僅1例出現Ⅳ度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復正常，1例出現吻合口瘺為手術正常并發癥，經治療后痊愈出院，無一例因不良反應而終止化療，或與化療相關性而死亡(表2)。

表1　多西他賽聯合順鉑替吉奧治療伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌標本病理評價分析　(例)

表2　多西他賽聯合順鉑替吉奧治療胃癌不良反應情況　(n;%)

2　討　　論

中國占全球新發胃癌病例的42%，胃癌居我國腫瘤發病普第2位，腫瘤死因譜第3位[4]。胃癌患者主要死亡原因為腫瘤轉移，而淋巴結轉移是胃癌最主要的轉移方式。目前，在胃癌的綜合治療中，手術仍占主導地位，且是獲得長期生存的唯一手段。在胃癌手術治療中，淋巴結清掃的徹底與否是胃癌外科手術的關鍵，直接影響胃癌患者的療效及預后。有研究表明，進展期胃癌有10%～30%的腹主動脈旁淋巴結存在微轉移[5]，如何使伴有腹主動脈旁淋巴結轉移胃癌的患者獲得手術機會并且提高術后的生存率，術前進行新輔助化療是最常用的方法之一,術前化療潛在的獲益包括增加手術切除的可能性、判斷腫瘤對化療藥物的敏感性，術后病理提示完全緩解預示患者可能有長期生存獲益等。術前新輔助化療需要綜合考慮各方面因素，近年來醫務工作者一直不斷的探索。氟尿嘧啶、順鉑、紫衫類均是治療胃癌的常用化療藥物，其中氟尿嘧啶由于其半衰期短，從而影響其抗腫瘤效果。在臨床使用過程中，通常采用緩慢靜脈滴注以延長其作用時間，但同時也增加了化療的毒副反應。而替吉奧膠囊是第4代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西鉀兩類調節劑。替加氟為氟尿嘧啶的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，在體內轉化為氟尿嘧啶，發揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶強效競爭性抑制DPD對氟尿嘧啶的分解，提高血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的濃度和作用時間；奧替拉西鉀高濃度選擇性作用于胃腸道內OPRT，減少氟尿嘧啶在消化道內磷酸化所致的不良反應。因此該藥具有優良的口服生物利用度，半衰期長達12 h。目前，該藥在日本已成為治療晚期胃腸道腫瘤的一線藥物。單藥治療晚期胃癌的總有效率可達44.6%[6,7]，因此,用替吉奧膠囊代替氟尿嘧啶具有有效率高，患者依從性好。與順鉑及多西他賽三藥聯合化療，具有疾病控制率高，毒副反應可耐受，未明顯增加術后并發癥，是臨床較為常用的化療方案。

對于確診時伴有腹主動脈旁淋巴結轉移的患者，即使行標準D2根治術加腹主動脈旁淋巴結切除預后依然較差，Meta分析顯示與標準的D2根治術相比，盡管并發癥發生率和術后死亡率兩組無差異，但D2根治術加腹主動脈旁淋巴結切除的5年生存率并沒有明顯提高[8]。且通過分層分析顯示腹主動脈旁淋巴結陽性患者是預后不良的因素之一。同時有學者報道腹主動脈旁陰性淋巴結超過15枚的病例中，有2/3的病例無淋巴結轉移，提示預后較好。本臨床觀察證實通過術前有效的新輔助化療，確實使伴有腹主動脈旁淋巴結轉移的進展期胃癌部分患者無論是原發灶還是腹主動脈旁淋巴結轉移灶均有較好的療效，從而提高了手術切除的機會，特別是術后大體標本及淋巴結病理評價,提示達3級患者獲益更大。25例化療后經評估有21例行手術治療，手術切除率達84.0%，術后病理反應率,原發灶達85.7%,其中3級3例。淋巴結反應率達90.1%，其中3級6例顯示該方案具有較好的療效，Ⅲ-IV骨髓毒性19%，僅1例出現IV度骨髓抑制，給予生白等處理后恢復正常，全組無化療相關性死亡病例，1例吻合口瘺為手術正常并發癥，經治療后痊愈出院，顯示該方案具有較高的耐受性和安全性。

本臨床觀察提示多西他賽聯合順鉑替吉奧方案作為進展期胃癌患者術前新輔助治療具有安全性高，療效確切，值得在臨床上應用推廣，但能否進一步提高5年生存率及遠期療效還有待隨訪觀察，為今后的應用進一步積累經驗。

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(2015-12-11收稿2016-02-18修回)

(責任編輯郭青)

孫宏劭，本科學歷，副主任醫師。

1.225003揚州，武警江蘇總隊醫院腫瘤內科；2.100039北京，武警總醫院藥劑科

劉祖德，E-mail:zgwjlzd@sina.com

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