從2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》看乙肝防治研究動態(tài)

邢卉春，龐　婷

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專家論壇

從2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》看乙肝防治研究動態(tài)

邢卉春，龐婷

肝炎，乙型，慢性；防治指南；Meta分析；瞬時彈性成像

在2015年中華醫(yī)學會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學術會議上，中華醫(yī)學會肝病學分會發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)(以下稱新指南)，這是我國從2005年發(fā)布第一部《慢性乙型肝炎防治指南》以來發(fā)布的第三部乙肝防治指南。新指南的變化，反映了近年乙肝防治研究的新動態(tài)。

1　我國乙肝病毒感染率顯著降低

1992年，我國將乙肝疫苗納入兒童計劃免疫管理。2006年進行的全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：乙肝疫苗全程接種率由1992年的30%提高到2005年的93%；乙肝疫苗首針及時接種率由1992年的22%提高到2005年的82%[1]。兒童乙肝疫苗接種率顯著提高， 乙肝表面抗原攜帶率明顯下降，尤其是在青少年中。2006年全國乙型肝炎血清流行病學對1～59歲的81 775人進行調(diào)查，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，比1992年調(diào)查發(fā)現(xiàn)的9.95%顯著下降[1]。最近中國疾病控制中心(CDC)報告的2014年的調(diào)查結(jié)果顯示，乙肝表面抗原攜帶率， 1～4歲人群由2006年的0.96%降為0.32%；5～14歲人群由2006年的2.24%降為0.94%；2006年調(diào)查15～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率最高，達8.57%；而2014年15～29歲僅4.38%[2]。這說明我國乙肝疫苗納入兒童計劃免疫后，人群乙肝表面抗原攜帶率明顯下降，顯示我國乙肝的防控取得了巨大成績。

2　發(fā)現(xiàn)新的乙肝病毒感染的受體

2012年,北京生命科學研究所李文輝研究團隊發(fā)表在eLife上的一篇文章報道了鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)是HBV/HDV感染肝細胞的功能性受體，引起科學界的關注[3]。NTCP是由SLC10a1基因編碼的分布于肝細胞表面基底膜的受體蛋白，它在肝臟細胞中負責鈉和膽酸的跨膜轉(zhuǎn)運，膽汁酸被排入小腸后約95%通過頂端鈉依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter，ABST)被重吸收，其中的80%可通過NTCP被攝入肝細胞內(nèi)，并再次被分泌到膽汁中，形成膽汁酸的腸肝循環(huán)。

HBV/HDV進入肝細胞中是通過HBV包膜蛋白介導的，pre-S1是HBV L蛋白上決定HBV/HDV感染細胞的關鍵結(jié)構(gòu)域。李文輝研究團隊發(fā)現(xiàn)，NTCP是與HBV外膜蛋白的pre-S1結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合的靶蛋白。隨后，他們將易感病毒的人原代肝細胞(primary human hepatocyte,PHH)、人肝細胞系HepaRG和PTH的NTCP基因敲除，發(fā)現(xiàn)它們對病毒變得不易感，再利用轉(zhuǎn)染技術將NTCP轉(zhuǎn)染至Huh7和(或)HepG2細胞，發(fā)現(xiàn)它們獲得了對HBV/HDV的感染性。這一系列研究證實，NTCP是HBV/HDV 感染肝細胞的功能性受體，并引發(fā)了一系列針對此靶點的抗乙肝病毒新藥的研發(fā)。其中，德國Stephan Urban團隊研究的NTCP受體抑制藥Myrcludex-B對乙肝病毒感染有抑制作用。目前，此藥物已經(jīng)完成了Ⅱa期臨床試驗，在2014年AASLD公布的結(jié)果顯示，對于有或無HDV合并感染的HBsAg陽性患者，Myrcludex B能抑制HBV/HDV進入肝細胞，HBV DNA和HDV RNA載量的下降與生化學的改善似乎有一定相關性，且安全，耐受性好。環(huán)孢霉素-A(Cyclosporin A，CsA)[4,5]、依澤麥布(一種降低膽固醇的藥物)[6]，以及很多物質(zhì)(如孕激素、普萘洛爾、波生坦)能夠抑制NTCP[4]，從而抑制HBV進入肝細胞。此外，NTCP的底物，如牛磺膽酸、熊去氧膽酸、溴磺酚酞等[7-9]能夠通過影響膽汁酸循環(huán)進而影響乙肝病毒感染肝細胞。NTCP作為HBV感染受體的被發(fā)現(xiàn)為抗乙肝病毒藥的研發(fā)開辟了新的靶點。進一步的研究將會證實其臨床應用前景。

3　對部分適合的患者追求臨床治愈

抗病毒治療的廣泛開展，使多數(shù)接受抗病毒治療的患者HBV長期受抑制，肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥被明顯延緩和減少，從而改善了患者的生活質(zhì)量，延長了存活時間。這也是2010年乙肝防治指南所追求的治療目標。隨著越來越多的患者獲得病毒學的長期控制，不斷有新的研究嘗試獲得臨床治愈(或稱功能性治愈，即停藥后患者仍然保持病毒學應答，且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變)。這是我國乙肝防治指南中第一次明確提出臨床治愈這一概念。為追求臨床治愈，進行了一些探索。

與NAs相比，使用IFN抗病毒治療能獲得更高的HBsAg消失率及血清學轉(zhuǎn)換。PegIFN-α治療48周后停藥隨訪24周時，HBsAg消失率為2.3～3.0%[9，10]，且停藥后其比例還會繼續(xù)上升，但是IFN不適用于長期治療。隨后，進行了IFN與NAs聯(lián)合治療的嘗試，一項Meta分析[11]總結(jié)了2004～2010年發(fā)表的14項臨床對照研究結(jié)果，分為PegIFN-α聯(lián)合LAM、PegIFN-α單用組、普通干擾素單用組、LAM單用4組，治療時間>24周。結(jié)果顯示：無論HBeAg陽性還是陰性的患者，包含PegIFN-α治療組較LAM單藥組的HBsAg消失率，或者血清學轉(zhuǎn)換率高。盡管如此，仍只有3%～6%的HBsAg消失率或血清學轉(zhuǎn)換率。PegIFN-α聯(lián)合LAM組與PegIFN-α單藥組相比較HBsAg消失率或血清學轉(zhuǎn)換率無顯著差別。PegIFN-α較普通干擾素有更高的HBsAg消失率。另一項Meta分析[12]結(jié)果顯示，相比NAs(包括LAM、ADV、ETV)單藥治療，IFN或Peg-IFN聯(lián)合治療在HBsAg消失、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換、病毒學應答、生化學應答有一定優(yōu)勢，但是HBsAg血清學轉(zhuǎn)換、持續(xù)的病毒學應答率和生化學應答在兩組之間無明顯差別。

近年來的研究主要是在使用核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogs, NAs)降低病毒載量后聯(lián)合或者序貫應用PegIFN-α。有研究顯示，這種方案可使HBsAg清除率提高(8.5%～16.2%)[10,11]。另有一項Meta分析總結(jié)了2004～2010年發(fā)表的14項臨床對照研究結(jié)果，分為PegIFN-α聯(lián)合LAM、PegIFN-α單用組、普通干擾素單用組、LAM單用4組，治療時間>24周，對HBsAg消失或者血清學轉(zhuǎn)換進行Meta分析。結(jié)果顯示：無論HBeAg陽性還是陰性的患者，包含PegIFN-α治療組較LAM單藥組的HBsAg消失率或者血清學轉(zhuǎn)換率高[12]。但是，聯(lián)合或序貫使用PegIFN治療時，可能帶來更多的不良反應和更大的經(jīng)濟負擔，因此須從藥物經(jīng)濟學角度進一步評估這種方案的價值。乙肝的臨床治愈可能還得寄希望于HBV復制周期不同靶點的抗病毒藥物的研發(fā)。

4　肝纖維化無創(chuàng)診斷

肝穿刺活檢一直被認為是評估肝組織纖維化程度的“金標準”，但肝穿刺有發(fā)生并發(fā)癥的風險。此外，穿刺的肝組織標本很小，有時因纖維化分布不均勻，或不同病理學家之間對結(jié)果判讀的差異，影響對肝纖維化程度評價的準確性。肝纖維化無創(chuàng)檢測、便于反復多次檢查而倍受青睞。肝纖維化無創(chuàng)診斷模型大體可分為兩類：一類是血清學標志物診斷模型，另一類是物理學或者影像學診斷模型。血清學診斷模型基于血清標志物，根據(jù)其構(gòu)成參數(shù)的不同又可以分為兩類：一類是以血清肝纖維化直接標志物(如膠原、糖蛋白等)為基礎的模型，包括FibroTest?、Hepascore?、強化肝纖維化評分(enhanced liver fibrosis,ELF)?、FibroMeter?等；另一類是以間接標志物(如凝血酶原時間、血小板計數(shù)、白蛋白等)為基礎的模型，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板計數(shù)比值指數(shù)(AST-to-platelet index，APRI)[15]、Forns指數(shù)[16]等。以上這些模型主要用于HCV感染。Hui指數(shù)[17]、Zeng指數(shù)[18]主要用于HBV感染。由于它們適用性好(>95%)[19]、重復性好及易獲得，便于臨床應用，診斷效能已在慢性病毒性肝炎患者中得到驗證(HCV比HBV及HIV/HCV合并感染有更多證據(jù))[20～22]，對肝硬化(METAVIR評分F4，或Ishak評分5～6)的診斷效能優(yōu)于顯著肝硬化(METAVIR評分F≥2，或Ishak評分≥3)。其中APRI(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)評分[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指數(shù)，計算公式為(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]及FIB-4 指數(shù)[基于 ALT、AST、PLT和患者年齡，計算公式為(年齡×AST)÷(血小板×ALT的平方根)]由于簡單易行，被推薦用于肝纖維化、肝硬化的分期和診斷，尤其適用于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)推廣。

物理方法診斷肝纖維化基于肝臟硬度(liver stiffness，LS)，這些物理方法包括瞬時彈性成像(transient elastography，TE)、剪切波彈性成像(point shear wave elastrography，pSWE)/聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)、2D-剪切波彈性成像(two-dimensional shear waveelastography，2D-SWZ)、3-D核磁共振彈性成像。TE是一種較為成熟的肝纖維化無創(chuàng)檢查方法，它操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化、進展性肝纖維化或早期肝硬化[23]，但需要特殊設備。此外，一些因素也會影響其結(jié)果的準確性，如肝臟炎性壞死、膽汁淤積及脂肪變性等；還有一些因素會影響操作的成功率，如肥胖、肋間隙過窄等。因此，在判讀結(jié)果時應考慮ALT、TBIL等指標情況。進行無創(chuàng)診斷評估肝纖維化分期的有兩個臨床相關終點事件：(1)即發(fā)現(xiàn)顯著的肝纖維化(METAVIR評分F≥2，或Ishak評分≥3)，可指導患者進行抗病毒治療；(2)發(fā)現(xiàn)肝硬化(METAVIR評分F≥4，或Ishak評分5～6)，需要監(jiān)測肝硬化相關并發(fā)癥及肝癌的發(fā)生[13]。

總之，新指南的變化顯示了我國乙肝防治已取得初步成果，乙肝感染人數(shù)明顯下降，尤其在兒童中下降趨勢更為明顯。肝纖維化無創(chuàng)診斷技術的應用，可使部分肝纖維化患者避免肝穿刺。抗病毒新方案的探索及作用于HBV復制周期不同靶點抗病毒藥物的研發(fā)，或許將成為未來治愈乙型肝炎的方向。

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(2015-12-03收稿2015-12-15修回)

(責任編輯武建虎)

邢卉春，博士，主任醫(yī)師。

100015，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心

龐婷，E-mail：Dr_pangting@163.com

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