利拉魯肽治療初發2型糖尿病的療效及其對患者血糖及胰島功能的影響

吳嘉鳴，馬亞楠，董陸玲，唐宏霞

(1.張家口第一醫院內分泌科，河北 張家口 075000；2.張家口市橋西區醫院檢驗科，河北 張家口 075000)

利拉魯肽治療初發2型糖尿病的療效及其對患者血糖及胰島功能的影響

吳嘉鳴1，馬亞楠2，董陸玲1，唐宏霞1

(1.張家口第一醫院內分泌科，河北 張家口 075000；2.張家口市橋西區醫院檢驗科，河北 張家口 075000)

目的 觀察利拉魯肽治療初發2型糖尿病的臨床效果，并探討其對患者血糖及胰島功能的影響。方法 選取2013年11月至2015年10月期間在我院內分泌科住院治療的患者60例，按照隨機、對照研究設計方案分為觀察組(利拉魯肽組)及對照組(預混胰島素組)，每組30例。利拉魯肽組每日1次皮下注射，起始劑量0.6 mg/d，1周后根據血糖情況調整劑量至1.2 mg/d，根據患者耐受情況，最大1.8 mg/d。預混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R)。比較兩組患者入組后及治療12周后的空腹血糖（FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質量指數(BMI)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽水平(2 h C-P)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及胰島細胞功能指數(HOMA-β)。給予動態血糖監測，計算血糖波動系數、低血糖時間比例、血糖漂移幅度(MAGE)，并進行比較分析。結果 治療前兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE、血糖波動系數及低血糖時間比例等各項指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c指標均較治療前降低(P＜0.05)，但組間治療后比較差異均無統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療后BMI、血糖波動系數、MAGE、低血糖時間比例、TC、TG均較治療前減少(P＜0.05)，FC-P、2 h C-P、HOMA-β均較治療前升高(P＜0.05)，且與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；對照組患者的血糖波動系數、MAGE、低血糖時間比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治療前后比較差異均無統計學意義（P＞0.05)；相關性分析顯示，利拉魯肽組患者的MAGE與2 h C-P呈負相關(r=-0.587，P＜0.05)，預混胰島素組患者的MAGE與2 h C-P無相關性(r=-0.099，P＞0.05)。結論 利拉魯肽更有效、安全降糖，減輕體重，降低血脂，改善胰島功能。

2型糖尿??；利拉魯肽；胰島功能；動態血糖監測；療效

我國2型糖尿病發病率逐年上升，近年來出現的各種新型降糖藥物為糖尿病患者提供了更多的選擇和更好的治療效果。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽類似物，作為新一代的降糖藥物，在降糖的同時能夠減少血糖波動，改善胰島功能。本研究觀察利拉魯肽治療初發2型糖尿病的臨床效果，應用我院動態血糖監測系統(CGMS)了解利拉魯肽降糖治療患者的血糖波動特征，探討利拉魯肽對患者胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年11月至2015年10月共納入我院內分泌科住院的初發2型糖尿病患者60例，年齡大于18歲，性別不限，糖化血紅蛋白在8%～12%之間。按照隨機、對照研究設計方案分為觀察組(利拉魯肽組)及對照組(預混胰島素組)。其中利拉魯肽組30例，男性16例，女性14例，平均年齡(40.9±5.51)歲，平均病程(0.5±0.32)年；預混胰島素組30例，男性18例，女性12例，平均年齡(38.9±6.21)歲，平均病程(0.4± 0.25)年。兩組患者的性別、年齡、糖化血紅蛋白、體質量指數、病程等基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 排除標準 1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病高血糖高滲綜合征等糖尿病急性并發癥，各種急性感染性疾病，妊娠、哺乳，嚴重心腦腎等全身重要臟器疾病，惡性腫瘤，胰腺炎，以及其他依從性差不能定期隨訪的患者。

1.3 給藥方法 利拉魯肽組給予每日1次皮下注射，起始劑量0.6 mg/d，1周后根據血糖情況調整劑量至1.2 mg/d，根據患者耐受情況，最大1.8 mg/d。預混胰島素組給予精蛋白生物合成人胰島素(30R)每日兩次皮下注射。兩組患者在控制飲食、規律運動基礎上分別應用上述方案12周，必要時可聯合二甲雙胍、阿卡波糖維持血糖平穩。所有患者臨床試驗前均簽署知情同意書。

1.4 監測指標 比較兩組患者治療前后空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)、體質量指數(body mass index，BMI)、空腹C肽(fasting connecting peptide，FC-P)、餐后2 h C肽(2 h connecting peptide，2 h C-P)、膽固醇(total choles-terol，TC)及甘油三酯(triglyceride，TG)水平的變化。根據FC-P及FPG計算胰島細胞功能指數(HOMA-β) [HOMA-β=20×FC-P/(FPG-3.5)]。通過動態血糖監測系統(CGMS)監測患者血糖波動情況，根據所得數據分別計算血糖波動系數、低血糖時間比例，應用周健等[1]編寫的MAGE統計軟件計算血糖漂移幅度(MAGE)。比較分析干預治療前后兩組患者的HOMA-β、血糖波動系數、低血糖時間比例及MAGE等指標。分析MAGE與餐后2 h C肽的相關程度。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，HOMA-β呈非正態分布，進行自然對數轉換后比較，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，相關性檢查采用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的臨床生化指標比較 治療前兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE及血糖波動系數、低血糖時間比例等各項指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c指標均較治療前降低(P＜0.05)，但組間治療后比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。利拉魯肽組患者治療后的BMI、血糖波動系數、MAGE、低血糖時間比例、TC、TG均較治療前減少(P＜0.05)，FC-P、2h C-P、HOMA-β均較治療前升高(P＜0.05)，且與預混胰島素組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。預混胰島素組患者的血糖波動系數、MAGE、低血糖時間比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治療前后比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 MAGE與餐后2 h C肽的相關性 相關性分析顯示，利拉魯肽組患者的MAGE與2h C-P呈負相關(r=-0.587，P＜0.05)，見圖1；預混胰島素組患者的MAGE與2 h C-P無相關性(r=-0.099，P＞0.05)，見圖2。

圖1 利拉魯肽組患者的血糖漂移幅度與餐后2 h C肽的相關性

圖2 預混胰島素組患者的血糖漂移幅度與餐后2 h C肽的相關性

表1 兩組患者治療前后的臨床生化指標比較(n=30，±s)

表1 兩組患者治療前后的臨床生化指標比較(n=30，±s)

項目 時間t值P值利拉魯肽組 預混胰島素組FPG(mmol/L)治療前治療后1.670 1.156 0.100 0.253 t值P值2 hPG(mmol/L)治療前治療后1.855 1.734 0.069 0.088 t值P值HbA1c(%)治療前治療后0.720 0.127 0.475 0.900 t值P值MAGE(mmol/L)治療前治療后1.472 5.943 0.146 0.000 t值P值低血糖時間比例(%)治療前治療后0.724 18.009 0.472 0.000 t值P值空腹C肽(ng/mL)治療前治療后0.250 2.772 0.804 0.008 t值P值餐后2 h C肽(ng/mL)治療前治療后0.456 9.555 0.650 0.000 t值P值HOMA-β 治療前治療后0.361 2.211 0.720 0.031 t值P值血糖波動系數 治療前治療后0.939 6.103 0.352 0.000 t值P值BMI(kg/m2)治療前治療后1.720 2.813 0.091 0.007 t值P值TC(mmol/L)治療前治療后1.394 11.354 0.169 0.000 t值P值TG(mmol/L)治療前治療后0.345 2.127 0.731 0.038 t值P值10.15±1.10 7.15±1.52 8.758 0.001 14.53±2.41 7.27±1.36 14.370 0.000 9.89±1.35 6.87±1.03 9.741 0.001 6.5±1.1 4.9±1.5 4.711 0.001 2.5±0.2 0.2±0.1 56.339 0.000 1.75±1.25 2.82±1.26 3.302 0.002 2.73±1.00 5.26±0.93 10.147 0.000 25.66±15.01 37.59±25.28 2.222 0.03 2.8±0.3 2.2±0.2 9.115 0.001 28.51±2.56 26.23±2.14 3.743 0.000 5.32±0.98 3.51±0.85 7.642 0.000 2.65±1.25 2.10±0.75 2.067 0.043 9.68±1.08 7.56±1.21 7.160 0.001 15.90±3.25 8.25±2.78 9.793 0.001 10.16±1.55 6.90±0.78 10.290 0.000 7.0±1.5 7.7±2.1 1.486 0.143 2.3±1.5 2.2±0.6 0.339 0.736 1.82±1.07 1.90±1.31 0.260 0.797 2.61±1.04 2.80±1.06 0.701 0.486 23.89±23.0 23.15±25.31 0.119 0.906 2.7±0.5 2.8±0.5 0.775 0.442 27.38±2.53 27.81±2.21 0.701 0.486 5.68±1.02 5.86±0.75 0.779 0.439 2.76±1.22 2.57±0.95 0.673 0.504

3 討 論

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，作為能夠安全有效降糖的新藥，已在臨床廣泛應用。利拉魯肽具有葡萄糖濃度依賴性降糖、減輕體質量、保護胰島β細胞、改善β細胞功能等多種臨床療效。

利拉魯肽通過胃腸激素系統調節胰島素分泌，同時可通過抑制胰高血糖素分泌、增加外周肌肉及脂肪組織利用葡萄糖、抑制攝食中樞、延長胃排空等多種途徑達到控制血糖的目標。本研究發現治療后觀察組及對照組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白指標均較治療前降低，且兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示利拉魯肽降糖作用不弱于傳統胰島素降糖方案。

同時，觀察組體質量較治療前明顯下降，與其他臨床病例報道一致[2]，這是利拉魯肽較胰島素降糖治療的明顯優勢。有臨床試驗證實利拉魯肽能夠延緩糖尿病血管并發癥的發生發展，其機制可能包括對患者血糖、血壓、血脂等多個因素的綜合干預[3]。本試驗發現觀察組膽固醇、甘油三酯較對照組下降，證實利拉魯肽除了有效降糖外，還存在對血脂的調節作用。

研究發現，糖尿病患者在診斷時胰島功能已經減少到正常的50%，且隨著病程的延長，胰島β細胞功能進行性下降[4]。在2009年公布的關于利拉魯肽的LEAD系列研究結論顯示，利拉魯肽不僅能夠降低血糖，而且能夠有效保護胰島β細胞功能[5]。本研究結論顯示觀察組患者在干預治療后空腹及餐后2 h C肽水平明顯上升，HOMA-β水平升高(P＜0.05)。

利拉魯肽改善胰島功能的機制是多方面的，一般認為利拉魯肽能夠增強β細胞的增殖和分化，減少凋亡，進而增加胰島β細胞量，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，刺激胰島素基因轉錄，提高葡萄糖轉運蛋白2葡萄糖激酶的mRNA表達，改善胰島功能。體外研究表明GLP-1可以明顯減少胰島炎癥相關因子和凋亡基因Caspase3的激活，從而保護胰島β細胞[6]。

研究認為，氧化應激損傷是引起胰島β細胞損傷的重要機制[7]，而利拉魯肽能夠改善由氧化應激誘導的胰島β細胞凋亡[8]。一般認為，有效降低血糖能夠改善由于高血糖造成的通過氧化應激途徑抑制胰島β細胞分泌效應，從而保護胰島β細胞的功能[9]，而血糖波動大造成氧化應激增加的危險性可能超過單純血糖絕對值增高的作用[10]。

LEAD系列研究結論顯示，利拉魯肽在有效降糖的同時，具有明顯減少低血糖發生的優勢，認為利拉魯肽的降糖呈葡萄糖濃度依賴性。有研究顯示當血糖濃度低于4.5 mmol/L時，利拉魯肽停止對胰島細胞的刺激作用[11]。同時，有試驗證實利拉魯肽存在對胰島α細胞雙向調節作用，在血糖較低時增加胰高糖素的分泌，從而達到平穩調節血糖的目的。

動態血糖監測系統(CGMS)是一種新的血糖監測手段，具有連續、全面、實時監測血糖的特點，可以提供糖尿病患者全天的血糖譜特點和變化規律[12]。本研究通過對兩組患者實施動態血糖監測發現，觀察組患者的血糖波動系數、MAGE、低血糖時間比例等指標較治療前降低，與對照組比較差異有統計學意義，說明利拉魯肽能夠在有效降糖的同時減少血糖漂移，達到平穩、安全降糖的目的。另外，相關性分析顯示MAGE的降低與餐后2 h C肽的升高呈負相關，說明利拉魯肽保護β細胞、改善胰島功能的機制，除了血糖絕對值下降帶來的獲益外，血糖波動減少從而更加改善氧化應激也可能是重要的一方面。

本研究表明，利拉魯肽更安全有效降糖，減少血糖波動，減輕體重，降低血脂，改善胰島功能。

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R587.1

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1003—6350（2016）17—2838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.028

2016-01-11)

董陸玲。E-mail：colorings@sohu.com