重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床對照研究

過婷，袁周玲，武曙燕，吳越

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以記憶力減退為核心癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病， 隨著病程的發(fā)展，患者認知功能全面受損，生活自理能力喪失，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔。雖然多奈哌齊治療輕、中度AD的療效已得到臨床驗證[1-2]，但AD總體結局預后不良，因此尋找更多有效的治療方法以延緩AD進程越來越受到關注。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)近年來在被廣泛應用于神經(jīng)精神領域的基礎和臨床研究中，發(fā)現(xiàn)其能改善AD患者的認知功能[3]。本研究是應用rTMS聯(lián)合多奈哌齊治療輕、中度AD的前瞻性研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月～2014年8月在無錫市精神衛(wèi)生中心老年科門診或住院的輕、中度AD患者52例，均符合美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會工作組制定的很可能AD標準[4]，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating ,CDR)評分為1～2分[5], 簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分≤26[6]。 52例隨機分為2組各26例，①研究組，男10例，女16例；年齡(66.5±9.6)歲；病程(4.9±2.7)年；受教育年限(11.1±3.2)年。②對照組，男12例，女14例；年齡(68.6±8.9)歲；病程(5.0±2.3)年；受教育年限(11.4±3.4)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 2組患者均常規(guī)服用多奈哌齊，起始劑量5mg/d，每日1次，睡前服用；4周后加至10mg/d，每日1次，睡前服用，持續(xù)12周。研究組在此基礎上聯(lián)合rTMS治療，儀器設備使用丹麥Medtronic公司生產(chǎn)的Magpro R30型經(jīng)顱磁刺激儀，標準“∞”字型線圈。患者安靜臥床，將刺激線圈與患者顱骨表面相切，線圈兩圓相交處的中心置于刺激點，刺激部位均為左、右前額葉背外側2個腦區(qū)，頻率15Hz，刺激強度80%運動閾值，每個腦區(qū)30個序列，刺激量600脈沖，刺激時間2s，間歇28s，先左側后右側，每側各15min，共30 min。第1～4周隔天1次，每周3次，第5～12周，每周1次，共治療20次。

1.3 評定標準 ①認知功能：采用阿爾茨海默病中文版量表(Alzheimer' s Disease assessment Scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)及MMSE評定。ADAS-Cog總分75分，得分越高認知受損越嚴重；MMSE總分30分，分數(shù)越低，認知損害越嚴重。②日常生活能力：采用日常生活能力(activies of daily living，ADL)評定[6]，總分64分，分數(shù)越高，日常生活功能障礙越嚴重。③腦功能：采用加拿大產(chǎn)腦電圖(electroencephalography-EEG)ERP 64導聯(lián)系統(tǒng)完成聽覺P300檢測，測試指標：P300波幅、潛伏期。P300潛伏期越長、波幅越低，認知能力越差。

2 結果

治療4周后，研究組ADAS-Cog、MMSE、ADL評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，治療8及12周后，研究組ADAS-Cog及ADL評分較治療前呈持續(xù)下降(P<0.05)，MMSE評分較治療前持續(xù)增高(P<0.05)；對照組治療4及8周后ADAS-Cog、MMSE、ADL評分與治療前比較均差異無統(tǒng)計學意義，治療12周后ADAS-Cog評分、ADL評分較治療前明顯下降(P<0.05)、MMSE評分較治療前明顯增高(P<0.05)。組間比較，治療4周、8周后2組各量表評分差異均無統(tǒng)計學意義，治療12周后研究組ADAS-Cog評分、ADL評分明顯低于對照組(P<0.05)、MMSE評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

治療12周后， 2組P300潛伏期均較治療前明顯縮短(P<0.05)、波幅明顯升高(P<0.05)；組間比較，研究組P300潛伏期明顯低于對照組(P<0.05)、波幅明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2組主要不良反應為胃腸道不適和頭暈頭痛。研究組1例惡心、嘔吐，4例頭痛頭暈，對照組1例輕微腹瀉、3例輕度頭痛頭暈，所有不良反應嚴重性均為輕度，都能自行緩解。2組各項不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

表1 2組ADAS-Cog、MMSE及ADL評分治療前后各時間點比較 分，

與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組比較，cP<0.05

組別n潛伏期(ms)治療前治療12周波幅(μV)治療前治療12周研究組26396.3±38.1348.7±26.5bc19.1±5.922.5±4.2bc對照組26398.1±50.4362.4±28.9a18.6±6.220.7±4.3a

與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組比較，cP<0.05

3 討論

研究表明[7-8]，AD患者大腦皮層、Meynert基底核、海馬和邊緣系統(tǒng)等區(qū)域膽堿能神經(jīng)元缺失，乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)水平下降，可能是造成記憶、學習等認知障礙的重要原因之一。多奈哌齊作為第二代特異的可逆性膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors,ChEIs)，能增加腦內(nèi)神經(jīng)突觸間Ach的含量，改善患者的認知能力、日常生活自理能力，是目前治療AD的一線用藥[9]。雖然長期服用多奈哌齊可有效減緩AD的進程，但仍無法根本逆轉癡呆病情[10]，因此盡早采用多種安全有效的方法，最大限度保留和改善患者現(xiàn)有認知功能顯得尤為重要。國外研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，應用高頻rTMS技術，有效刺激AD患者兩側前額葉或前額葉背外側，能不同程度地改善癡呆患者各項認知功能(記憶、注意力、執(zhí)行功能及視空間覺能力等)，提高患者的日常生活能力和行為能力等。研究認為[14]，高頻rTMS治療AD的作用機制可能通過重塑大腦皮質局部或整體神經(jīng)網(wǎng)絡，代償性參與了記憶編碼的過程而改善AD患者記憶功能；同時，rTMS能影響皮層腦血流、改善腦組織能量代謝障礙，減少腦細胞凋亡，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)及其相關基因c-fos等的表達，增加N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N -methyl -D -aspartate receptor,NMDAR)通道的開放頻率，改變突觸的傳遞效能等機制促進AD患者認知功能的改善。

本研究結果顯示，研究組認知功能和行為能力改善程度顯著優(yōu)于對照組，說明多奈哌齊對AD患者認知功能及日常生活能力有明顯的改善作用，但聯(lián)合應用高頻rTMS效果更顯著。

P300反映大腦對感覺的高級加工過程，潛伏期反應刺激-認知加工過程，波幅反應大腦信息加工時中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動數(shù)，認知能力越差， P300潛伏期越長、波幅越低，且變異程度基本上與認知功能的損害程度平行，因而可以用P300作為癡呆的療效判斷手段[15]。Werber等[16]用ChEIs治療AD患者26周后，患者P300潛伏期明顯縮短，波幅降低，與MMSE，ADAS-Cog的測量結果一致。本研究結果顯示，治療12周后，研究組P300潛伏期較治療前縮短、波幅升高，改善程度明顯優(yōu)于對照組。說明高頻rTMS治療對AD患者腦功能的改善、認知能力衰退的延緩方面起到增效作用，另一方面也證實了P300和神經(jīng)心理測驗同樣客觀可靠的反映了患者認知功能的變化，與國外研究結果一致。

多奈哌齊最常見的不良反應有乏力、惡心、嘔吐、腹瀉。rTMS最常見的不良反應為一過性頭痛或頭暈，癲癇發(fā)作是最嚴重的副反應，當刺激頻率高于20Hz容易誘發(fā)。本研究rTMS選用的頻率為15Hz，多奈哌齊為5～10mg/d，入組患者均無嚴重不良事件發(fā)生，無1例患者脫落，說明常規(guī)劑量rTMS及多奈哌齊治療AD安全性高，耐受性好。

綜上所述，高頻rTMS聯(lián)合多奈哌齊能明顯改善AD患者認知功能和日常生活能力，延緩大腦衰退進程，安全性高。

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