丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體的研究進展*

1 HCV患者自身抗體的產生機制

目前HCV相關自身免疫性疾病的發病機制尚不清楚。Kerkar等[2]對HCV患者血清中自身抗體的產生過程進行研究，發現HCV的非結構蛋白5(NS5)與細胞色素P4502D6(CYP2D6)抗原表位存在一段序列的同源關系，CYP2D6則是LKM-Ⅰ抗體的目標靶位。Sutti等[3]研究發現，細胞色素P4502E1(CYP2E1)與HCV特定序列NS5B蛋白存在交叉免疫的情況。可見，HCV通過表位模擬現象(即病毒蛋白組分與同源的自身抗原發生交叉反應)，可激活自身反應性CD8+T細胞，對機體的免疫耐受進行破壞和削弱，導致機體攻擊自身組織，誘發自身免疫反應[4]。戴列軍[5]則認為其為B淋巴細胞刺激因子刺激B細胞增殖、分化和分泌抗體的結果，其正常表達對維持依賴和非依賴T抗原刺激B細胞的活化、增殖至關重要。HCV患者體內B淋巴刺激因子過度表達及B淋巴細胞凋亡的減弱，促使B淋巴細胞不斷增殖并增加自身抗體的分泌，從而導致自身免疫性疾病的發生。魏方等[1]對慢性HCV患者和正常人體內血清B淋巴刺激因子水平進行檢測，發現慢性HCV患者血清中B淋巴刺激因子顯著高于健康人。Roughan等[6]研究發現，HCV感染可削弱機體免疫耐受，使自身反應性B細胞克隆性增殖，并產生自身抗體。Mizuochi等[7]研究發現，HCV感染者的血漿中CD5+B細胞增多，可以產生自身抗體與類風濕因子；血漿中白細胞介素(IL)-4，IL-10和IL-12水平增高，可以保護CD5+B細胞免受凋亡并使自身抗體水平增高。總之，目前對HCV患者血清中產生自身抗體的機制尚存在不同的觀點，有待進一步深入研究。

2 自身抗體與慢性HCV的關系

2.1 自身抗體陽性率與慢性丙型肝炎的關系 1989年，有學者首次在自身免疫性肝炎(AIH)患者血清中檢出丙型肝類病毒抗體(抗-HCV)，隨后國內外眾多研究者探討了HCV合并自身抗體陽性的臨床意義。冶麗娜[8]檢測了新疆地區慢性HCV患者血清中自身抗體的情況，結果顯示慢性HCV感染者ANA、ENA抗體陽性率顯著高于健康對照組，同時自身抗體陽性組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和總膽紅素(TBiL)水平顯著高于自身抗體陰性組，而自身抗體陽性率與性別、年齡、病程長短無關。趙平等[9]也獲得了相似的研究結論。由此可見，自身抗體陽性的慢性HCV患者血清中ALT、AST及TBiL水平高于自身抗體陰性的慢性HCV患者，提示自身抗體陽性的HCV患者肝臟功能受損更嚴重。

2.2 慢性丙型肝炎患者自身抗體陽性率與其他影響因素的關系 Williams等[10]發現，慢性HCV患者血清中ANA陽性率與年齡具有一定的相關性，與性別、飲酒、種族、HCV基因型及肝纖維化程度沒有密切相關性；SMA陽性與慢性HCV感染者肝臟匯管區界面炎的嚴重程度具有一定相關性，自身抗體對抗病毒治療不產生影響。Andrade等[11]發現，未經治療的慢性HCV患者血清自身抗體陽性與患者肝纖維化的進展程度密切相關，而與肝細胞的炎性反應、年齡、性別以及HCV基因型等均沒有顯著相關性。Hsieh等[12]則發現，自身抗體在女性、年齡較大者、病毒滴度低的HCV患者中易出現，且隨著肝纖維化評分的升高自身抗體陽性率也增高。國內外報道的HCV患者自身抗體檢出率差別較大，但是總體高于HBV感染患者，而低于自身免疫性疾病患者。綜上，自身抗體陽性率與HCV感染的嚴重程度、病程長短、性別、種族、病毒載量等因素具有相關性，但目前研究結論存在較大差異，仍需要進一步研究明確。

3 自身抗體與不同HCV基因型的關系

HCV具有高度變異性，能夠在宿主免疫系統的選擇壓力下快速變異，以逃避宿主免疫系統的清除作用，進而使感染呈慢性化。我國HCV分離株主要分為6個基因型，但各基因型又可以劃分為許多不同的亞型。Okamoto等[13]根據HCV區序列的變異而建立分型方法，將HCV基因型分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，之后又增加了Ⅴ和Ⅵ型。齊名等[14]檢測HCV患者血清中自身抗體與HCV基因型的關系，結果顯示基因Ⅱ型和Ⅱ/Ⅲ型混合型患者血清中自身抗體陽性率高。王笑顏等[15]則發現，1b型(Ⅱ型)自身抗體檢出率最高，2a型檢出率次之，其他基因型未檢出自身抗體陽性。楊建軍等[16]則報道，HCV Ⅱ型患者自身抗體陽性率顯著高于其他型。

Zein等[17]報道，美國人群中1a型(Ⅰ型)HCV與自身免疫的相關性較為顯著，在自身抗體陽性的感染者中有58%為1a型，1b型(Ⅱ型)感染者的自身抗體檢出率次之。Ray等[18]對埃及656例抗-HCV陽性的患者進行分析，但未能發現自身抗體與HCV基因型間的關系。

4 自身抗體與丙肝肝硬化的關系

自身抗體陽性常常表明肝炎在活動進展，患者更容易進展為肝硬化。葉國強[19]通過數據分析發現，通過檢測自身抗體判斷肝硬化結果與肝組織穿刺有高度一致性。李明東等[20]研究發現，自身抗體陽性的患者肝損傷較重，最容易進展為肝硬化，與病理學結果高度一致。張琪[21]的研究也得出類似結論。故對于HCV感染者有必要檢測自身抗體。目前為止，肝硬化診斷“金標準”是肝臟組織病理學檢查，而多數患者難于接受此類有創操作，如果用自身抗體可預測肝硬化，則因其無創傷性和簡便快速的特點，值得臨床上推廣應用。

5 自身抗體陽性的HCV患者的治療策略

近年來，HCV感染率不斷上升，且慢性化率達50%～85%，丙型肝炎肝硬化及肝癌成為該類患者的主要死因。目前HCV的治療方案為干擾素加利巴韋林，但對于血清自身抗體陽性HCV患者進行抗病毒治療的效果和安全性一直有爭議。王喜紅等[22]對太原市第三人民醫院2008年1月至2011年1月確診的93例慢性HCV感染者進行研究，自身抗體陽性的患者作為試驗組，自身抗體陰性的患者作為對照組，分別檢測2組治療4、12、24、36、48周的ALT和AST水平，結果顯示4、12、24周時，ALT和AST水平差異均無統計學意義(P>0.05)，但是治療36、48周時，自身抗體陽性組AST和ALT水平均顯著高于自身抗體陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明自身抗體陰性組肝功能恢復較好較快。Marwa等[23]回顧性研究了2007～2010年3 768例埃及HCV患者，他們以ANA 1∶40為陽性，其中抗體陽性者占1.6%，其研究結果顯示ANA抗體不影響病情進展和抗病毒治療效果，聚乙醇(PEG)-干擾素(IFN)α-2a合并利巴韋林治療自身抗體陽性的丙型肝炎安全有效。王欽波等[24]也對PEG-IFNα-2a 合并利巴韋林治療自身抗體陽性的HCV患者進行安全性及有效性進行評估，其治療前后快速病毒應答率及持續病毒應答率比較差異無統計學意義，生化學指標及不良反應率、發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。上述研究可能存在樣本量較小、種族、病毒基因等差異，導致研究結果有所不同。總之，自身抗體陽性的HCV患者治療效果及安全性目前為止仍然存在爭議，有待進一步深入研究。

需要引起重視的是，應鑒別HCV患者自身抗體陽性和自身免疫性肝病2種情況，采取不同的治療策略。如果ANA、SMA、LKM抗體高滴度，則考慮為自身免疫性肝病，對于這類患者要進行高度個體化治療，根據精確診斷，權衡治療方案的利弊再做出決定。此種患者的治療可先于嚴密觀察下用激素治療2～3個月，如病情好轉可繼續激素治療，如無效可改用IFN治療[25]。

6 小結

HCV患者的血清中存在自身抗體，患者體內有較強的自身免疫反應，可能是由于HCV作用于肝細胞，使其釋放出各種抗原，誘發機體產生相應的自身抗體，并造成肝組織損害。當前國內外有關自身抗體陽性的HCV文獻報道及研究結果各有差異,可能與樣本量較小、檢測試劑不同或經濟原因等有關，但其對于HCV患者血清中自身抗體的研究十分重要。測定抗體變化可用于臨床診斷HCV終末期肝病，減少患者痛苦、經濟負擔、肝穿并發癥發生風險，指導臨床醫師早期有根據的進行干預，以延緩患者疾病進展。

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重慶醫科大學附屬第二醫院青年人才基金[重醫二院黨(2013)26號]。

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