Ki-67蛋白在大腸癌中的研究進(jìn)展

樊子雙， 孟 杰， 貝雪艷， 盧思英， 付志華

?

文獻(xiàn)綜述

Ki-67蛋白在大腸癌中的研究進(jìn)展

樊子雙， 孟 杰， 貝雪艷， 盧思英， 付志華

（承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院， 河北 承德 067000）

【關(guān)鍵詞】Ki-67蛋白； 大腸癌； 惡性腫瘤

大腸癌（colorectal cancer）是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)，其發(fā)生率及死亡率均居較高水平，是世界第三大惡性腫瘤，僅次于胃癌和食管癌［1］。大腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，涉及到多方面的機(jī)制。目前多數(shù)研究認(rèn)為大腸癌的發(fā)生機(jī)制與Ki-67蛋白的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能相關(guān)，本文就Ki-67蛋白與大腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1　Ki-67蛋白的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

1.1 Ki-67蛋白的分子結(jié)構(gòu)：1983年，Gerdes等［2］將小鼠轉(zhuǎn)染霍奇金淋巴系L428細(xì)胞核，在培養(yǎng)板67孔發(fā)現(xiàn)有一種核抗原能與小鼠產(chǎn)生的單克隆抗體特異性結(jié)合，故命名為Ki-67。Ki-67是存在于增殖細(xì)胞中的大分子非組蛋白，由相對(duì)分子量為345kd和395kd的兩條多肽鏈組成，由 2個(gè)相連接的 9768bp和8686bp的mRNA編碼［3］。Ki-67的半衰期較短，且具有耐酸及不易分離提取的特性。

人類(lèi)Ki-67基因定位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)5帶（10q25），有2個(gè)亞型：①長(zhǎng)型：含14個(gè)內(nèi)含子及15個(gè)外顯子。內(nèi)含子長(zhǎng)度87-3569 bp，其中3個(gè)內(nèi)含子含有同源“Alu-重復(fù)序列”拷貝。外顯子長(zhǎng)度67～6845bp，起始密碼是第2個(gè)外顯子。Ki-67的中心部位是第 13個(gè)外顯子，為 6845bp，由每個(gè)序列長(zhǎng)為366bp的16個(gè)重復(fù)序列組成，含一高度保守區(qū)，為66bp，是編碼Ki-67的抗原決定簇。②短型：不含第7個(gè)外顯子［4］。Ki-67具有DNA結(jié)合特性，與DNA結(jié)合部位包括2個(gè)核內(nèi)定位點(diǎn)，8個(gè)潛在的“雙向核靶信號(hào)”，羧基端存在1個(gè)“ATP/GTP結(jié)合位點(diǎn)基元（P-環(huán)）”，10個(gè)PEST位點(diǎn)（可通過(guò)泛肽途徑直接使蛋白質(zhì)降解）［5］，是重要結(jié)構(gòu)的蛋白，對(duì)正常結(jié)構(gòu)組蛋白的DNA保持規(guī)則的結(jié)構(gòu)起到重要作用。

1.2 Ki-67蛋白的生物學(xué)功能：Ki-67在細(xì)胞增殖過(guò)程中可作為標(biāo)記抗原，但只表達(dá)于周期性增生的細(xì)胞核中［1］，而不在其他細(xì)胞中表達(dá)，且隨細(xì)胞周期進(jìn)展而增加，是細(xì)胞增殖的表現(xiàn)。隨著細(xì)胞周期進(jìn)展，Ki-67的分布也發(fā)生改變。Ki-67有兩種自我調(diào)控的方式，一種是蛋白質(zhì)水平的調(diào)控，即自身數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)域的表達(dá)減少自身轉(zhuǎn)錄；另一種是在核仁的崩解和形成時(shí)發(fā)生自身磷酸化、去磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入或退出有絲分裂期。總之，Ki-67與有絲分裂相關(guān)，在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用。

2　Ki-67與大腸癌

Ki-67作為核增殖抗原，在多種惡性腫瘤中都有研究，被認(rèn)為可用于評(píng)估腫瘤的惡性程度，也可作為預(yù)測(cè)腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況的評(píng)估指標(biāo)［6］。

2.1 Ki-67與大腸癌分化程度的關(guān)系：Ki-67的表達(dá)與大腸癌分化程度密切相關(guān)，多數(shù)相關(guān)研究表明分化程度良好的大腸癌組織Ki-67的表達(dá)率顯著低于分化程度差或未分化的癌組織。張莎莎等［7］采用組織芯片和免疫組化法檢測(cè)Ki-67在大腸腺癌組織、大腸腺瘤組織和正常腸粘膜組織中的表達(dá)顯示：Ki-67在正常大腸粘膜中表達(dá)的陽(yáng)性率明顯低于腺瘤和腺癌，分別為16.67%、31.58%和52.17%，且與Dukes’分期明顯相關(guān)。Meara等研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在高度及中度危險(xiǎn)組的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于低度及極低度危險(xiǎn)組，表明Ki-67的陽(yáng)性率隨腫瘤增殖活性和侵襲危險(xiǎn)程度的增加而升高，其高表達(dá)促進(jìn)胃腸道細(xì)胞的增殖并向惡性轉(zhuǎn)化。Melling［8］等研究數(shù)據(jù)顯示低中度分化組其Ki-67表達(dá)分別為26.2%和56.7%，高分化組Ki-67表達(dá)為17.0%，由此認(rèn)為，Ki-67的高表達(dá)提示大腸癌分化程度較低。屈中玉［9］研究顯示，Ki-67在中低分化組的表達(dá)明顯高于高分化組，出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和脈管浸潤(rùn)組Ki-67的表達(dá)也明顯增高，同時(shí)Ki-67高表達(dá)時(shí)，引起腫瘤細(xì)胞呈蟹足樣生長(zhǎng)，對(duì)周?chē)泻軓?qiáng)的破壞能力，對(duì)局部微環(huán)境的影響很大。

2.2 Ki-67與大腸癌預(yù)后的關(guān)系：另有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，Ki-67蛋白作為一種增殖標(biāo)志，可用于結(jié)直腸癌患者預(yù)后的評(píng)價(jià)，Ki-67高表達(dá)提示患者的預(yù)后不良。Andrade等［10］探討Ki-67的基因表達(dá)與新輔助化療之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)：新輔助化療組的Ki-67增殖指數(shù)（PI）為9.67%，明顯低于對(duì)照組的33.33%，且PI指數(shù)低者術(shù)后生存率更高。Padilla等［11］回顧性研究64例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大腸癌，Ki-67高表達(dá)患者四年內(nèi)復(fù)發(fā)率為34.4%，死亡率40.6%。Martins［12］等在研究中發(fā)現(xiàn)：Ki-67在出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移組中的表達(dá)明顯高于原發(fā)性結(jié)腸癌組，由此推測(cè)淋巴轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌對(duì)作用于細(xì)胞分裂的藥物具有更強(qiáng)的抗藥性，不利于預(yù)后。Menéndez［13］對(duì)68例胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行了回顧性研究，表明Ki-67異常表達(dá)者的復(fù)發(fā)率和死亡率高于正常表達(dá)者。

3　展 望

綜上所述，Ki-67作為是核增殖抗原，參與了大腸癌的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸等各個(gè)方面，并在此過(guò)程中起到重要作用。雖然近年來(lái)對(duì)Ki-67的研究取得了很大的進(jìn)步，然而Ki-67高表達(dá)對(duì)大腸癌發(fā)展過(guò)程的作用研究看法各不相同，因此進(jìn)一步探討Ki-67的作用機(jī)制將為大腸癌基因治療開(kāi)辟一條新途徑，為今后治療大腸癌提供有力的依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】

［1］ 趙春青，劉志，閆威.VEGF MVD Ki-67聯(lián)合檢測(cè)與大腸癌臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)性研究［J］.河北醫(yī)學(xué)，2014，36（21）：3226～3229.

［2］ Kuratomi K，Yaon H，Tsuneoka M，et al.Immunohistochemical expression of mina53and Ki-67proteins in human primary gingival squamous cell carcinoma［J］.Kurume Med，2006，53（3～4）：71～78.

［3］ Parenti A，Leo G，Porzionato A，et al.Exprssion of surviving，p53，and caspase 3 in Barrett'S esophagus carcinogenesis［J］.Hum Pathol，2006，37（1）：16～22.

［4］ Gerdes J，Li L，Schluter C，et al.Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell roliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67［J］.Am Pathol，1991，138（4）：867～873.

［5］ 于芷晗.結(jié)直腸癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其臨床意義的探討［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2013.

［6］ Lim MS，Lee HW，Im H，et al.Predictable factors for lymph node metastasis in early gastric cancer-analysis of single institutional experience［J］.Gastrointest Surg，2011，15（10）：1783～1788.

［7］ 張莎莎，馮一中.大腸腺癌中微血管密度和Ki-67表達(dá)及其臨床意義［J］.江蘇醫(yī)藥.2011，37（11）：32～35，131.

［8］ Melling，Kowitz，Simon，et al.High Ki67 expression is an independent good prognostic marker in colorectal cancer［J］. Clin Pathol.2015，8（17）：202985.

［9］ 屈中玉.結(jié)腸腺癌患者術(shù)后組織中NQO-1、Cath-D和Ki -67的表達(dá)及意義［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，（9）：2435 -2437.

［10］ Andrade NR，Oshima CT，Gomes TS，et al.Imunoexpression of Ki-67 and p53 in rectal cancer tissue after treatment with neoadjuvant chemoradiation［J］.Gastrointest Cancer，2011，42（1）：34～39.

［11］ Padilla D，Cubo T，Villarejo P.Molecular profile of nodenegative colorectal cancer of poor prognosis using immunohistochemical determ ination of p53，Ki-67，VEGF，and metalloproteinase-9［J］.Rev Esp Enfem Dig，2007，99（7）：424.

［12］ Martin，Amorim，Mota，et al.Ki-67 Expression in CRC Lymph Node Metastasis Does Not Predict Survival［J］.Biomed Res Int，2015，9（13）：131685.

［13］ Menéndez P，Padilla D，Cubo T，et al.Biological behavior due to cell proliferation markers of gastrointestinal stromal tumors［J］.Hepatogastroenterology，2011，58（105）：76～80.

【文章編號(hào)】1006-6233（2016）07-1225-02

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.071