阿片類藥物誘導痛覺過敏及阿片受體拮抗劑應用的研究進展

劉艷麗 張二飛 張俊英 胡 彬

(1 陜西省延安大學附屬醫院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學校，六盤水市 553004)

綜 述

阿片類藥物誘導痛覺過敏及阿片受體拮抗劑應用的研究進展

劉艷麗1張二飛1張俊英2胡 彬1

(1 陜西省延安大學附屬醫院麻醉科，延安市 716000，E-mail：abigalelili@163.com；2 貴州省六盤水師范學校，六盤水市 553004)

阿片類藥物是圍術期及術后鎮痛的基石，但其誘發痛覺過敏的機制尚未明確，研究熱點主要集中在中樞谷氨酸能系統活性增強、阿片受體功能改變、外周受體的作用、內源性神經肽的作用等方面。目前多采用N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑治療阿片類藥物誘發的痛覺過敏(OIH)，而對阿片受體拮抗劑防治OIH臨床的研究相對較少。本文對OIH的作用機制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機制及臨床應用作一綜述。

阿片受體拮抗劑；痛覺過敏；誘導； 綜述

阿片類藥物是一類具有異質性的化合物，主要與阿片受體結合產生鎮痛作用。雖然其具有惡心、便秘、瘙癢、成癮性甚至呼吸抑制等副作用，但其在疼痛治療方面亦有積極、獨特的作用，目前尚無其他藥品可以替代。而最新研究發現，圍術期應用阿片類藥物可引起機體對正常痛刺激的反應性增高，導致阿片類藥物鎮痛效應的敏感性降低，出現反常性疼痛，即阿片類藥物誘發的痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)[1-3]，這使阿片類藥物在臨床鎮痛中的應用面臨挑戰。研究發現阿片受體拮抗劑除了用于拮抗阿片藥物過量、術后催醒、酒精等藥物中毒及保護中樞神經細胞等傳統治療外[4]，還可用于防治OIH。本文主要闡述OIH的發生機制、阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機制及臨床應用的研究進展，為臨床有效防治OIH提供參考和依據。

1 OIH的發生及其機制

早在19世紀70年代阿片類藥物即被發現可在治療疼痛時激活人體內的促傷害機制，引起痛覺敏感性增加，或使現有疼痛加重，當其劑量增大時可導致疼痛程度或者分布范圍的逐步升級擴大即診斷為OIH[5]。

1.1 阿片受體與OIH 阿片受體是屬于具有7跨膜螺旋片段的G蛋白耦聯受體，具有雙向作用模式。中樞神經系統主要存在抑制性Gi/Go蛋白及興奮性Gs蛋白，阿片類藥物通過激活Gi蛋白，抑制腺苷酸環化酶，減少環磷酸腺苷，使Ca2+內流關閉，抑制遞質釋放，激活鉀通道，可使K+外流，減少神經元的反應性，導致細胞興奮性下降，傷害性刺激信號傳遞受到影響，從而阻滯外周傷害性信號的傳遞，產生鎮痛作用。如果與Gs受體結合，可使K+內流，細胞興奮性增高，則會產生痛覺敏化[6]。

阿片類藥物主要通過阿片受體μ受體發揮鎮痛作用，同時可產生促傷害效應。其中，μ受體激動劑導致的神經元可塑性改變與痛覺過敏的形成有關[7]。此外，研究結果顯示急慢性疼痛模型的μ受體可塑性下調[8]。Cabaero等[9]報告OIH的發生可能與大鼠背根神經節阿片受體下調有關。

1.2 阿片受體拮抗劑與OIH 阿片受體拮抗劑通過阻斷和逆轉阿片受體的作用，從而產生拮抗效應，但其本身對阿片受體無激動效應。其主要用于逆轉阿片藥物導致的呼吸抑制，麻醉催醒，抗昏迷、休克，急性乙醇、嗎啡等中毒，吸毒患者的戒斷治療及戒斷后預防復吸、心力衰竭、保護中樞神經細胞等的治療[10]。通常受體拮抗劑和激動劑聯用會導致藥物療效下降，但有研究[11]利用藥代動力學和藥理學的特點，使其產生與理論推斷相反的作用。這也解釋了阿片受體的雙向作用模式。大劑量的阿片受體拮抗劑能把阿片類藥物從Gi/Go蛋白偶聯的受體中置換出來，發揮其拮抗作用；而低劑量的拮抗劑則只能將阿片類藥物從Gs偶聯的受體中置換出來，增強阿片類的鎮痛作用。Lee等[12]于2000年證實阿片受體拮抗劑納曲酮可使μ受體密度增加60%～70%，嗎啡鎮痛效能增加120%。這表明小劑量阿片受體拮抗劑能上調阿片受體密度。離體和在體試驗均證實小劑量的阿片受體拮抗劑不僅能夠增強阿片類藥物的鎮痛作用，而且能在一定程度上減輕其不良反應，如惡心、嘔吐、便秘等[13]。

1.3 OIH 的機制 OIH的發生、影響因素及潛在機制目前尚不明確[6，14]。研究顯示其與谷氨酸能受體活性增強、一氧化氮、神經免疫系統、去甲腎上腺素能受體、外周受體以及內源性神經肽的作用等有關。當前的研究熱點主要集中在中樞神經系統的傷害性感受傳遞和調制系統[15]，其中，中樞谷氨酰能系統的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體活化是最近研究的主流[16]。

1.3.1 神經可塑性的改變：谷氨酸能使興奮性神經遞質受體活性增強[17]。阿片類藥物促進NMDA受體激活，使谷氨酸能轉運功能下降，通過反饋作用進一步開放NMDA受體，促進傷害性信號的傳遞。已有基礎研究實驗證實脊髓NMDA受體系統活化參與OIH的發生[18-19]。但非NMDA受體對術后痛覺過敏的發生起重要作用，可能是由于術后疼痛的機制不同于神經病理性疼痛[20]。

1.3.2 抑制性神經遞質受體系統功能降低：阿片類藥物的重復給藥，使以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能為主的抑制性神經遞質受體明顯減少，使抑制性功能降低[21]。決定GABA能抑制性神經細胞功能的主要蛋白鉀氯共轉運體和碳酸酐酶在痛覺過敏的發生起了重要作用。

1.3.3 內源性抗阿片肽的產生：長期應用嗎啡時能促進機體強啡肽、膽囊收縮素、降鈣素基因相關肽、P 物質等內源性抗阿片肽增多[22-23]。

1.3.4 其他：一氧化氮、神經免疫系統、RVM區域內的去甲腎上腺素能受體均與OIH形成機制有關。

隨著臨床研究的深入，以上機制有時亦不能完全解釋OIH的發生[24]。Simonnet等[25]認為中樞神經系統促傷害感受系統活性和抗傷害感受系統活性失衡導致了痛覺過敏。阿片系統活化后可抑制傷害信息上傳和活化下行疼痛調制，發揮鎮痛作用。阿片系統本身是否發生可塑性變化并參與阿片誘導的痛覺過敏的發生越來越引起人們關注。

2 阿片受體拮抗劑防治OIH的可能機制

2.1 影響阿片肽的釋放 小劑量阿片受體拮抗劑通過阻斷突觸前阿片肽的自身負反饋通路，抑制鈣通道，促進鉀通道開放，導致細胞膜超極化，促進阿片肽的釋放或把阿片肽從與鎮痛無關的位點置換出來，而不影響鎮痛作用；而大劑量阿片受體拮抗劑則起相反作用[26-27]。

2.2 μ受體的雙向作用模式 阿片受體激動劑與阿片受體結合具有雙向作用模式[6]，興奮性模式產生痛覺過敏，抑制性模式產生鎮痛作用。阿片受體激活時與抑制性G蛋白(Gi/Go)結合，鉀離子外流，導致細胞膜超極化，抑制傷害性信號傳遞。但μ受體與興奮性G 蛋白(Gs)結合，細胞膜去極化，可促進傷害性信號的傳遞。傷害性信號的傳遞間接促進了NMDA受體的開放，也可以通過促進蛋白激酶C 的轉位活化以及一氧化氮合成增加來開放NMDA受體，形成正反饋，導致痛覺過敏發生[28]。有學者發現，極低劑量阿片類藥物通過促進μ受體興奮性改變導致OIH，反復給予PKCr基因敲除小鼠芬太尼鎮痛，其作用增強，痛覺過敏被明顯抑制[29]。興奮性阿片受體對極低劑量阿片受體拮抗劑更敏感，故極低劑量阿片受體拮抗劑可抑制痛覺過敏。

2.4 阻斷鈣通道的開放 Crain等[34]指出超低劑量阿片類藥物與興奮性G蛋白耦聯的受體相結合，激活腺苷酸環化酶和興奮性第二信使系統(蛋白激酶A)，增加鈣離子通道的轉導。低劑量的阿片受體拮抗劑納洛酮增強氯胺酮鎮痛效應的作用則可能是通過影響鈣離子和鈣通道而實現的。痛覺轉導通路是一個復雜的過程，涉及多系統、多通路、多位點、多因子，NMDA受體、一氧化氮、蛋白激酶系統、環鳥苷酸信號轉導通路、一氧化氮合酶及GABA受體等也可能參與這一機制。

3 阿片受體拮抗劑在OIH防治的臨床應用

關于OIH的防治研究主要是圍繞NMDA受體阻滯劑展開，而其作用機制已被廣泛認可[6]。谷氨酸受體的敏感性和μ阿片受體反應性的明顯減弱均可導致神經可塑性的改變，阻斷谷氨酸受體并不會引起μ阿片受體陽性神經元數量的改變，故利用NMDA受體阻滯劑來治療OIH僅可以短時間內改善痛覺過敏，長期效果并未確定。NMDA受體在人體內廣泛表達，生理功能多樣，其阻滯劑的應用必將干擾機體多種正常生理功能[35]。因此，阿片受體拮抗劑在防治OIH中優勢顯現。

不少學者對小劑量阿片類受體拮抗劑納洛酮是否拮抗嗎啡或瑞芬太尼的鎮痛效果展開研究。武林鑫等[36]報告，術中靜脈輸注超低劑量納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發的術后痛覺過敏。王光妍[37]提出硬膜外應用5 μg/ml的納洛酮不但可減輕阿片類藥物的副作用，還可增強舒芬太尼的鎮痛效能。國外一項臨床研究證實小劑量嗎啡聯合極低劑量納洛酮能顯著增強并延長嗎啡的術后鎮痛效應[33]。Maxwell等[38]觀察了46例全麻手術患者術后采用嗎啡經靜脈自控鎮痛情況，實驗組20例同時以小劑量納洛酮0.25 μg/(kg·h)持續泵注，而對照組26例則以鹽水持續泵注，結果發現實驗組在降低嗎啡產生的副作用同時，并不影響嗎啡的鎮痛效果，也不增加嗎啡的鎮痛用量。Gan等[39]的研究結果表明，靜脈使用0.25 μg/(kg·h)劑量的納洛酮可減少嗎啡用量，而1.0 μg/(kg·h)劑量的納洛酮則會增加嗎啡用量。可見，小劑量阿片類受體拮抗劑納洛酮并不拮抗甚至可增加嗎啡和瑞芬太尼的鎮痛效果。

綜上所述，OIH使阿片類藥物的鎮痛效果減弱，引起患者反常疼痛，甚至導致術后慢性疼痛[40]，這一問題亟須解決。雖然阿片受體拮抗劑在OIH的防治中療效確切，但其臨床使用時的具體劑量或者與阿片類藥物聯用時的最佳比例尚不明確，仍需要進一步的研究，甚至有學者對OIH的存在提出質疑[41]。因此對于OIH仍需深入研究和探討，以便為患者術后疼痛及阿片類藥物誘導的痛覺過敏提供更好的防治辦法，使阿片類藥物更好地應用于疼痛的治療。

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劉艷麗(1988～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：臨床麻醉學。

胡彬(1961～)，男，本科，主任醫師，研究方向：臨床麻醉學，E-mail：13227913669@126.com。

R 971

A

0253-4304(2016)03-0402-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.30

2015-11-24

2016-02-23)