氫質子磁共振波譜技術在輕度認知障礙診斷及病情預測中的應用研究進展▲

蒙寧欽 石勝良

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧市 530021，E-mail：mnq6901283@163.com)

綜 述

氫質子磁共振波譜技術在輕度認知障礙診斷及病情預測中的應用研究進展▲

蒙寧欽 石勝良

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧市 530021，E-mail：mnq6901283@163.com)

氫質子磁共振波譜技術是一種無創檢測活體腦組織早期的生化代謝變化并進行定量分析的影像學方法，對輕度認知障礙的早期診斷、鑒別診斷及病情預測具有重要價值。本文對近年來氫質子磁共振波譜技術在輕度認知障礙疾病中的臨床應用研究作一綜述。

輕度認知障礙；氫質子磁共振波譜技術；診斷；代謝物；綜述

隨著人口老齡化的加劇，老年人認知障礙發病率呈快速增長趨勢，逐漸成為嚴重的公共健康問題。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指從正常的認知狀態到癡呆的一大類綜合征，主要是出現與年齡不符的認知下降，但又未達到癡呆診斷標準；主要依靠臨床、神經心理量表測試和影像學檢查輔助診斷[1]。MCI有進展為癡呆的高風險，特別是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)。目前的醫療水平尚不能治愈認知障礙疾病，只能提前采取預防措施減緩病情的進展及改善日常生活質量[2]。氫質子磁共振波譜技術(proton magnetic resonance spectroscopy，1HMRS)是一種可無創地進行活體定位檢測早期腦組織的生化代謝變化及定量分析的影像學方法，其對MCI的早期診斷、鑒別和預測病情發展等具有重要臨床價值[3]。本文對近年來1HMRS在MCI的臨床研究應用進展作一綜述。

1 1HMRS測定代謝物的意義

1HMRS可檢測顱內病變部位的生化代謝，為活體腦組織進行病理生理研究提供了一種新的技術[4]。1HMRS可在神經系統結宏觀構改變之前無創地探測到其微觀結構的改變，在臨床癥狀出現前發現病灶并盡早干預認知障礙[5]。其測定顱內代謝物方法包括絕對定量法、半定量法及相對定量法[6]。相對定量法是目前最常用的方法，其原理是將測得的代謝產物濃度值互比而得出一個結果，此方法可以消除人體解剖區域和磁共振技術參數不同帶來的影響。1HMRS可檢測活體內器官氨基酸、脂肪、神經遞質等多種復合物的代謝產物，主要包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿復合物(choline，Cho)、肌酸復合物(creatine，Cr)、肌醇(myo-inositol，MI)等[7]。NAA在腦內幾乎全部位于神經元內，是公認的神經元功能標志物，其含量可反映神經元的功能情況[8]。NAA濃度降低反映了神經元缺失或軸突功能的異常，多見于神經退行性疾病，如認知障礙疾病、帕金森病等。MI主要存在于神經膠質細胞中，常用作膠質細胞的標記物，其含量增加是神經系統膠質增生的指征之一[9]。Cho主要存在于細胞膜上，與細胞膜磷酯代謝有關，其濃度的改變反映細胞膜合成和降解的變化。Cho濃度增加提示有神經膠質細胞增生、增殖、膜轉運增加等細胞活動[10]。Cr濃度在人體內不同代謝條件下均保持相對穩定，故其常被作為波譜研究的參照物[11]。

2 1HMRS在MCI的臨床應用研究

2.1 正常腦部不同解剖區域代謝物含量 顱內不同解剖區域神經元及膠質細胞的比例存在差異，造成腦部的能量代謝和生化產物含量各有不同。隨著年齡的增長，基底節區的功能和結構也發生變化，基底節區灰質中NAA/Cr、Cho/Cr比值遠高于白質，而白質中Cr絕對值含量明顯高于灰質，這是由于老年人顱內神經元萎縮引起代謝活動下降[12]。即使在同一個解剖位置不同區域亦不相同，例如海馬頭、體、尾代謝物比值存在差異[13]。在重要的神經解剖區域，如腦干和小腦，NAA和Cr含量是有顯著差異的;而在一般的腦組織中，只有Cho含量是與其他部位存在差異的，提示不同生理功能區域神經元及膠質細胞比例不同，代謝產物也是不同的[14]。有學者采用絕對定量測定代謝產物，結果顯示整個大腦灰質的代謝物NAA、Cr、Cho的平均含量分別為11.0、9.7、1.9 mmol/L，而白質分別為 7.5、 5.2、1.6 mmol/L，兩者之間的代謝物濃度差異比較明顯；這或許是由于灰質主要由神經元組成，而白質主要由神經纖維組成的原因[15]。不同人群中也存在類似差異，佛教人士相比于普通人，其扣帶回MI含量是升高的，而NAA含量則是明顯下降的，但引起這種改變的原因目前尚未明確[16]。因此，在臨床使用1HMRS測定不同腦區代謝產物含量時，應根據測定部位、年齡及人群等因素進行分析。

2.21HMRS診斷MCI的應用 鑒于 MCI病理及臨床表現的多樣性，該病的診斷需要一個對各種類型MCI都比較敏感的影像學標志物，而1HMRS則為有可能提供這種標志物的技術。MCI患者的1HMRS表現主要為NAA/Cr比值下降和MI/Cr比值上升，病理結果則顯示為神經元的缺失和膠質細胞增生，代謝物濃度的改變是與病理結果一致的[17]。在對AD、血管性癡呆、路易體癡呆及額顳葉功能減退等4種不同類型癡呆進行研究后發現，NAA/Cr比值下降多出現在AD或血管性癡呆患者，而在路易體癡呆或額顳葉功能減退患者中，MI/Cr比值是升高的[18]。NAA/Cr比值下降水平能用于評估記憶損害的程度，且聯合海馬體積的減少，能準確判斷患者是否存在認知障礙[19]。而扣帶回后部NAA/Cr比值有望成為在正常人群中初篩遺忘型輕度認知障礙患者(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)的標志物[20]。有研究發現，AD患者海馬區NAA濃度下降較明顯，特別是在左側海馬部位，而對于雙側間存在差異性的原因目前尚未明確[21]。除神經元標志物NAA含量改變外，MCI患者海馬、額葉等部位的MI含量也是異常的。MI是神經系統中膠質增生的標志物，說明神經元萎縮和膠質增生為MCI病理基礎[22]。聯合NAA/MI比值可以增加1HMRS診斷MCI患者的準確性，相比于單純根據NAA、MI的含量改變情況進行診斷的方法，NAA/MI比值顯示出了從自然群體中篩查MCI的優越性[23]。NAA/Cr以及NAA/MI比值可反映神經元的功能或者神經元的丟失程度，因此也有望成為MCI的生物學標志物。

2.31HMRS鑒別診斷MCI的應用 不同類型MCI患者中，與認知相關的神經解剖區域 NAA/Cr、Cho/Cr比值是有所不同，利用這一發現可以對不同認知障礙疾病進行鑒別。與AD患者相比，血管性癡呆患者顱內NAA/Cr比值更低，MI/Cr比值更高；AD患者的NAA/Cr比值與簡易精神量表評分存在相關性，而在血管性癡呆患者中未觀察到此相關性，這些發現有助于鑒別不同癡呆類型[24-25]。聯合1HMRS和MRI研究發現，aMCI患者扣帶回MI/Cr比值較同齡老年人更低，且其海馬體積萎縮；而非遺忘型輕度認知障礙患者(non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI) 的扣帶回MI/Cr比值和海馬體積均未見有明顯改變，這對鑒別MCI類型起到重要作用[19]。1HMRS有鑒別診斷AD和MCI的潛在價值，比如NAA/Cr比值下降對診斷aMCI患者最敏感、最有特異性，而在診斷AD方面未發現其特異性[20]。與血管性癡呆患者相比，AD患者MI/Cr比值是升高的，但NAA/Cr比值是下降的[18，24]；而與血管性癡呆、AD患者相比，路易體癡呆患者扣帶回后部NAA/Cr比值則更高，這有助于三者的鑒別診斷[25]。將1HMRS技術應用于神經系統疾病診斷，可早于病理改變前探測到神經元功能異常，借助于NAA及MI的代謝異常，可鑒別不同類型及不同程度的認知障礙患者。

12.41HMRS預測MCI的應用 Mayo中心采用1HMRS和MRI檢測扣帶回后部、海馬體積及高信號腦白質體積，結果顯示只有海馬體積萎縮和NAA/MI值下降為腦卒中后出現認知障礙的獨立預測因子[26]。有研究采用MRI和1HMRS分別測定腦卒中或者短暫性腦缺血發作患者額葉白質和頂枕葉灰質，追蹤時間超過12個月，發現患者額葉灰質NAA/Cr比值下降與認知功能的下降呈正相關性[27]。NAA含量、NAA/Cr比值下降均可以預測認知障礙進展到癡呆的過程，但 NAA/Cr比值改變比NAA絕對含量改變更早，結果更敏感，預測效果更好[28]。在海馬體積測定正常而NAA/Cr比值下降的MCI老年患者中，約有26%進展為癡呆，因此NAA/Cr比值有望成為一種預測病情進展的標志物[29]。在伴發有糖尿病的MCI患者中，1HMRS可很好地預測進展到癡呆的整個過程[30]。Ferguson等[31]提出Cr水平升高也可作為診斷早期認知下降的生物學標志物。輕度認知障礙患者可能進展為AD或者路易體癡呆，盡管仍無法判斷其進展方向，但1HMRS可預測輕度認知障礙進展為何種癡呆[32]。1HMRS通過測定神經變性來評估臨床前癡呆疾病情況，這是MRI通過測量海馬體積無法實現的，凸顯1HMRS在MCI預測病情進展的優勢[26]。

3 1HMRS面臨的問題

1HMRS仍面臨許多問題。與腦脊液相比，腦內代謝物的含量非常低，感興趣的氫質子信號會被干擾，波譜有重疊的可能，結果會出現偏差；無論1HMRS采用何種定量方法均不能反映代謝物的真實含量；技術上仍存在不足之處，需要進一步改進，如空間分辨率較低、定位欠準確、波譜結果顯示的異常與MRI顯示的病灶難以統一、數據后處理復雜以及檢查時間過長等[33]。

4 展 望

目前，1HMRS在MCI的臨床應用研究取得了重要進展，對MCI的診斷、鑒別診斷以及預測病情進展具有重要臨床價值，可為盡早開展積極的干預和治療提供參考。但1HMRS大范圍應用于MCI的臨床診療尚需時日。相信通過MRI設備升級及軟件更新后，1HMRS的推廣應用會給MCI的臨床診斷與治療帶來巨大幫助。

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國家自然科學基金(81460183)

蒙寧欽(1988～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：癡呆及腦血管病、神經介入。

石勝良(1964～)，男，博士，教授，研究方向：癡呆及腦血管病、神經介入，E-mail：445139487@qq.com。

R 741.044

A

0253-4304(2016)03-0392-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.27

2015-12-02

2016-03-01)