手足口病病原學(xué)研究進(jìn)展▲

邱寶強(qiáng) 綜述 顏云盈 審校

(廣西南寧市婦幼保健院兒科，南寧市 530011，E-mail:bh138@163.com)

綜 述

手足口病病原學(xué)研究進(jìn)展▲

邱寶強(qiáng) 綜述 顏云盈 審校

(廣西南寧市婦幼保健院兒科，南寧市 530011，E-mail:bh138@163.com)

手足口病是由多種腸道病毒感染導(dǎo)致的一種急性傳染性疾病，發(fā)病年齡多<5歲，主要病原體為腸道病毒71型和柯薩奇病毒A組16型。本文對(duì)近年手足口病的病原學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

手足口病；病原學(xué)；腸道病毒；綜述

手足口病是兒內(nèi)科常見(jiàn)的一種急性傳染性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、拒食，手、足、口腔等可見(jiàn)皰疹、水泡，其多能自行愈合。該病播散快、流行性強(qiáng)，近年來(lái)多次在世界各地發(fā)生較大規(guī)模的暴發(fā)和流行，成為了各國(guó)關(guān)注的焦點(diǎn)之一。手足口病主要病原體為腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)和柯薩奇病毒A組16型(Coxsackievirus A 16，CoxA16)[1]。大部分患兒病程短，預(yù)后良好，部分患兒可并發(fā)無(wú)菌性腦炎、急性弛緩性麻痹、心肌炎等，甚至危及生命[2]。本文對(duì)近年手足口病的病原學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 病原型別及其流行病學(xué)

1.1 病原型別 引起手足口病的病原型均屬小RNA病毒科腸道病毒屬，目前共發(fā)現(xiàn)二十多個(gè)血清型，主要包括?？刹《?、EV71型、Cox A組4、5、7、9、10、16型以及Cox B組2、5、13型，在我國(guó)以CoxA16和EV71型最為常見(jiàn)[3-5]。

1.2 病原流行病學(xué)研究 CoxA16是1958年加拿大Robinson發(fā)現(xiàn)的，是手足口病早期流行的主要病原[6]，導(dǎo)致的疾病臨床癥狀較為輕微，不合并較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，經(jīng)常被人們忽略。病毒學(xué)分離與血清學(xué)研究表明，CoxA16是1985年以前我國(guó)手足口病的唯一病原，1985年之后其仍為我國(guó)常見(jiàn)病原之一[7]。EV71以神經(jīng)毒力及高變異性為特點(diǎn)，自1969年加利福尼亞首次分離出，其在病原學(xué)中占有越來(lái)越重要的位置[8]。1996年以前，EV71病毒主要傳播于澳大利亞和美國(guó)，之后流行于亞洲[9]。澳大利亞在1972、1986和1999年均出現(xiàn)過(guò)EV71流行，大部分重癥患者伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，部分還伴嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)癥狀[10]。20世紀(jì)70年代，匈牙利、保加利亞均爆發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的EV71流行，僅保加利亞就有超過(guò)750例患者，其中149例出現(xiàn)急性弛緩性癱瘓，44例死亡[11]。近年來(lái)，EV71病毒的流行在亞太地區(qū)呈上升趨勢(shì)，2006年印度、馬來(lái)西亞等地均發(fā)生EV71引起的手足口病爆發(fā)和流行[12]。2008年以來(lái)，亞洲已有5個(gè)國(guó)家出現(xiàn)過(guò)有EV71病毒引起的手足口病，其中越南報(bào)告已超過(guò)3 000例手足口病，20%是EV71引起；新加坡報(bào)告超過(guò)10 490例，其中26%由EV71引起[13]。我國(guó)EV71感染引起的手足口病在20世紀(jì)90年代才逐漸占主導(dǎo)地位。1998年我國(guó)臺(tái)灣發(fā)生手足口病大流行，共報(bào)告超過(guò)12萬(wàn)例患者，重癥患者405例，死亡患者78例，91%的死亡患者小于5歲，83%的死因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染，經(jīng)證實(shí)主要為EV71感染[14]。2002年上海市發(fā)生手足口病流行，出現(xiàn)了手足口病合并重癥腦炎患者，經(jīng)鑒定其病原為EV71[15]。楊洪等[16]報(bào)告2008～2010 年深圳市手足口病的病原體主要是EV71，而 CoxA16的發(fā)病率逐漸降低。郁會(huì)蓮等[17]報(bào)告陜西省2008～2011年手足口病病毒以EV71型為主，占56.48%；重癥病例為0.2%～20.0%，且多發(fā)生在 4～7月，年齡多為≤3 歲，男孩居多，致病體為EV71型。汪照國(guó)等[18]報(bào)告2008～2009年青島手足口病的主要病原為EV71和CoxA16，無(wú)論輕癥和重癥病例，EV71的比例都大于CVoxA16；血清型分別是柯薩奇病毒的A5、A6、A10、A12及埃可病毒9；CoxA12成為2009年青島地區(qū)新的較為流行的病原。在云南省報(bào)告的4184 例重癥病例中多為EV71感染，部分為CoxA16，其他腸道病毒較少。EV71引起的手足口病死亡率及重癥率較其他病毒高[19]。鄭煥英等[20]報(bào)告EV71 是 2008年廣東省手足口病的優(yōu)勢(shì)病原體，且是引起手足口病死亡和重癥病例的主要毒株類(lèi)型。江蘇省手足口病流行具有明顯的季節(jié)性、人群性以及地區(qū)性，引起手足口病普通病例流行的病原體主要為EV71和CoxA16，且不同年份間流行優(yōu)勢(shì)株有所差別，重癥病例和死亡病例的流行優(yōu)勢(shì)毒株均為EV71[21]。

2 病原型別與臨床表現(xiàn)的關(guān)系

EV71是一種高度嗜神經(jīng)性腸道病毒，可累及中樞系統(tǒng)的任何區(qū)域，因此除了可引發(fā)與CoxA16相似的手足口病、皰疹性咽峽炎等癥狀外，還導(dǎo)致中樞系統(tǒng)疾病，如腦炎、腦膜炎以及弛緩性癱瘓[22]。CoxA16和EV71的氨基酸、核苷酸序列的同源性分別為89%和77%，其主要臨床癥狀也和EV71基本相同，但其臨床表現(xiàn)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[23]。目前尚無(wú)證據(jù)證實(shí)EV71和CoxA16感染所致不同的臨床表現(xiàn)是否存在神經(jīng)毒性序列位點(diǎn)來(lái)決定。有研究者受脊髓灰質(zhì)炎病毒的啟發(fā)，推測(cè)可能在EV71的VP1與5′UTRs序列中存在神經(jīng)毒力決定簇，但還沒(méi)有找到與毒力直接相關(guān)的序列位點(diǎn)[24]。因此在下一步研究工作中需加強(qiáng)宿主和病毒相互作用的研究，分析與手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)的致病機(jī)理，理清病毒基因型及其毒力、致病性的關(guān)系。

3 病原學(xué)檢測(cè)方法

手足口病的病原學(xué)檢測(cè)方法主要包括雙份血清標(biāo)本的中和抗體滴度測(cè)定、病毒分離培養(yǎng)、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)。病毒分離培養(yǎng)為病毒性疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其過(guò)程繁瑣、時(shí)間長(zhǎng)，容易耽誤手足口病的早期診斷，無(wú)法滿足流行地區(qū)大樣本的檢測(cè)[25]。目前最常用的人腸道病毒抗體檢測(cè)方法是雙份血清標(biāo)本的中和抗體滴度測(cè)定。大量國(guó)內(nèi)外研究中對(duì)EV71感染患者應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)其血清IgM和IgG抗體，效果均較滿意[26]。但該檢測(cè)方法對(duì)標(biāo)本要求較高，且腸道病毒血清型別較多，無(wú)法滿足疾病的早期診斷[27]。反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)通過(guò)利用腸道病毒特異性引物，檢測(cè)血清標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)腸道病毒RNA同源的基因序列可作為判斷依據(jù)，具有微量、快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)[28]。該檢測(cè)方法克服了血清學(xué)方法和病毒分離培養(yǎng)耗時(shí)、繁雜的缺點(diǎn)，能夠在疾病流行期間同時(shí)檢測(cè)大量標(biāo)本，目前已成為快速診斷腸道病毒感染的重要手段[29]。在實(shí)際操作中，應(yīng)依據(jù)不同目標(biāo)合理選擇檢測(cè)方法。

4 預(yù) 防

近年來(lái)手足口病在我國(guó)多個(gè)地市發(fā)生爆發(fā)流行，其中EV71感染所致重癥及死亡病例呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重威脅了嬰幼兒的健康，但目前臨床上仍無(wú)特效抗病毒藥物，因此EV71疫苗成為了手足口病的研究熱點(diǎn)[30]。EV71疫苗包括合成肽疫苗、類(lèi)病毒疫苗、滅活疫苗、轉(zhuǎn)基因口服疫苗及DNA疫苗等，均處于研究階段。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示EV71疫苗具有一定的保護(hù)作用，但無(wú)人體試驗(yàn)證明其療效，限制了疫苗的應(yīng)用[31]。

5 小 結(jié)

手足口病傳染性強(qiáng)，傳播途徑多，近年來(lái)在我國(guó)多個(gè)城市和地區(qū)發(fā)生暴發(fā)、流行，其中EV71感染引起手足口病所致重癥及死亡病例呈不斷上升趨勢(shì)，該病毒的引入、重組或變異都會(huì)影響手足口病的嚴(yán)重程度和發(fā)生規(guī)模。因此，在實(shí)際工作中需進(jìn)一步全方位深入研究手足口病及其病原體，加強(qiáng)病毒毒株的基礎(chǔ)性研究，加大對(duì)疾病的監(jiān)測(cè)，加快抗病毒藥物及疫苗的研制開(kāi)發(fā)，從而達(dá)到控制手足口病爆發(fā)或流行的目的。

[1] 陳偉雄.手足口病的最新研究進(jìn)展及預(yù)防措施[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2011,9(19):10-12.

[2] Park SK,Park B,Ki M,et al.Transmission of seasonal outbreak of childhood enteroviral aseptic meningitis and hand-foot-mouth disease[J].J Korean Med Sci,2010,25(5):677-683.

[3] 馬 躍,尹 潔,蔣 立,等.云南省手足口病高發(fā)地區(qū)發(fā)病的危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,40(10):1 820-1 822,1 834.

[4] Tee KK,Lam TT,Chan YF,et al.Evolutionary genetics of human enterovirus 71:origin,population dynamics,natural selection,and seasonal periodicity of the VP1 gene[J].J Virol,2010,84(7):3 339-3 350.

[5] 曾 舸,高立冬,黃 威,等.湖南省2008～2010年手足口病的流行病學(xué)分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,40(6):1 137-1 139.

[6] Wang SM,Lei HY,Su LY,et al.Cerebrospinal fluid cytokines in enterovirus 71 brain stem encephalitis and echovirus meningitis infections of varying severity[J].Clin Microbiol Infect,2007,13(7):677-682.

[7] 劉 偉,任海蓮,尚 艷.小兒手足口病流行病學(xué)特征及臨床分析[J].醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制,2012,28(10):1 096-1 097.

[8] Gopalkrishna V,Patil PR,Patil GP,et al.Circulation of multiple enterovirus serotypes causing hand,foot and mouth disease in India[J].J Med Microbiol,2012,61(Pt 3):420-425.

[9] 吉彥莉,王永全.手足口病重癥病例特征分析及其病原型別分子鑒定[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(11):2 817-2 819.

[10]劉麗婷,胡海霞,王桂茹.小兒手足口病流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼保健,2012,27(34):5 642-5 645.

[11]儲(chǔ) 強(qiáng),薛曹怡,傅益飛,等.上海市浦東新區(qū)2009-2012年手足口病疫情流行病學(xué)分析[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2014,31(3):186-191.

[12]劉 艷,劉英華,彭安民,等.2013年大連市手足口病重癥患兒80例病原學(xué)分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2014,6(5):442-443.

[13]Foo DW,Alonso S,Phoon MC,et al.Identification of neutralizing linear epitopes from the VP1 capdid protein of Enterovirus 71 using synthetic peptides[J].Virus Res,2007,125(1):61-68.

[14]劉 民,劉 闖.手足口病的流行病學(xué)特征及預(yù)防[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(7):591-594.

[15]徐樹(shù)紅,黃 波,段曉培.手足口病臨床研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志,2013,6(8C):146-148.

[16]楊 洪,何雅青,張海龍,等.2008-2010年深圳市手足口病就診情況及病原學(xué)研究[J].中華疾病控制雜志,2013,17(1):42-44.

[17]郁會(huì)蓮,郭曉榮,邱 琳,等.2008-2011年陜西省手足口病流行特征分析[J].疾病監(jiān)測(cè),2012,27(6):443-445.

[18]汪照國(guó),劉曉琳,楊婷婷,等.2008～2009年青島地區(qū)手足口病病原學(xué)的調(diào)查分析[J].病毒學(xué)報(bào),2011,27(5):438-441.

[19]王榮華,李瓊芬,林 燕,等.2008-2013年云南省手足口病流行特征和空間分布特點(diǎn)分析[J].疾病監(jiān)測(cè),2014,29(11):857-861.

[20]鄭煥英,劉 冷,郭 雪,等.2008年廣東省手足口病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果分析[J].華南預(yù)防醫(yī)學(xué),2009,35(6):9-12.

[21]嵇 紅,李 亮,吳 斌,等.江蘇省2008至2010年手足口病流行病學(xué)及病原學(xué)特征分析[J].中華兒科雜志,2012,50(4):261-266.

[22]黎 念.手足口病研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(1):93-95.

[23]Tryfonos C,Richter J,Koptides D,et al.Molecular typing and epidemiology of enteroviruses in Cyprus,2003-2007[J].J Med Microbiol,2011,60(Pt 10):1 433-1 440.

[24]陰珊珊,孟祥鵬.手足口病流行病學(xué)及病原學(xué)研究進(jìn)展[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,35(5):458-460.

[25]Perena D,Yusof MA,Pedin Y,et al.Molecular phylogeny of modern coxsackievirus A16[J].Arch Virol,2007,152(6):1 201-1 208.

[26]鄧東佳,吳 茜.手足口病病原學(xué)及其診斷研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息,2014,27(2):474-475.

[27]Ma E,Lam T,Wong C,et al.Is hand,foot and mouth disease associated with meteorological parameters?[J].Epidemiol Infect,2010,138(12):1 779-1 788.

[28]陳 明.手足口病流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息:下旬刊,2013,26(12):737-738.

[29]Ooi MH,Solomon T,Podin Y,et al.Evaluation of different clinical sample types in diagnosis of human enterovirus 71-associated hand-foot-and-mouth disease[J].J Clin Microbiol,2007,45(6):1 858-1 866.

[30]王利花,李 軍.手足口病的流行病學(xué)及病原學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)管理,2010,27(6):419-421.

[31]趙 蕾,陳敬賢,王明麗.EV71疫苗研制新進(jìn)展[J].國(guó)際生物制品學(xué)雜志,2013,36(2):74-77.

廣西南寧市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃(20133190)

邱寶強(qiáng)(1961～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童感染性疾病。

顏云盈(1966～)，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童感染性疾病病和兒童重癥醫(yī)學(xué)，E-mail：nnyyy0818@sina.com。

R 512.57

A

0253-4304(2016)05-0698-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.28

2015-12-10

2016-02-17)