吸附材料在血液灌流技術中的應用研究進展▲

黃盛玲 黃德緒 閆 冰 羅麗花 創 業 吳 瓊 尹良紅

(暨南大學附屬第一醫院腎內科，廣州市 510000，E-mail：huangshengling@126.com)

綜 述

吸附材料在血液灌流技術中的應用研究進展▲

黃盛玲 黃德緒 閆 冰 羅麗花 創 業 吳 瓊 尹良紅

(暨南大學附屬第一醫院腎內科，廣州市 510000，E-mail：huangshengling@126.com)

血液灌流作為一種極具發展潛力的血液凈化技術，是高分子生物醫學工程的重要組成部分。在血液灌流技術中，吸附材料是決定血液灌流效果的關鍵因素。近年來不斷有吸附材料被研制出并應用于血液灌流。吸附材料作為一種生物醫用材料，具有廣泛的應用前景。本文就吸附材料的種類及其在血液灌流技術中的應用情況進行綜述。

血液凈化；血液灌流；吸附材料；血液相容性；綜述

血液灌流是利用吸附型解毒裝置，將患者的血液引出體外并經過血液灌流器中具有特殊吸附功能的吸附劑，清除血液中內、外源性毒素，從而改善機體內環境的一種新的血液凈化技術。血液灌流的主要機制是吸附作用，吸附材料是血液灌流技術的核心，要求吸附材料具有對人體安全無毒、機械強度高、化學性質穩定、不易脫落、無破碎、無過敏反應、不引起熱源、良好的血液相容性等特性。近年，隨著吸附材料和包膜制備技術的改進，血液灌流技術在臨床醫學中的應用越來越廣泛。吸附材料作為決定血液灌流效果的關鍵因素，其角色顯得至關重要。現就吸附材料在血液灌流技術中的應用研究進展綜述如下。

1 常用吸附材料種類

1.1 活性炭類 活性炭是一種多孔、高比表面積的廣譜醫用吸附劑，由植物等經高溫炭化、活化過程制成，主要分為傳統型活性炭(包膜活性炭)和新型活性炭(活性炭納米管)兩種。傳統型活性炭具有廣譜吸附、成本低廉、來源廣、制備簡單等優點，但其因機械強度不高、需包膜且無選擇性，應用受到限制。而新型活性炭因表面富含活性基團，與傳統型活性炭相比，具有更大的比表面積、更快的吸附速度、更大的吸附容量，對中分子的吸附更加有效。

1.2 合成樹脂類 合成樹脂類吸附材料大多具有空腔或活性基團，是三維網絡結構高分子聚合物，主要有HA類、HB-H-6類、聚丙烯酸(酯)類、聚乙烯醇類、高聚物膜類等。其吸附容量大、比表面積大、達到吸附飽和狀態時間短、易分離回收、化學穩定性好、機械強度高、不易脫落微粒，具有一定的血液相容性，在酸堿環境及部分有機溶劑中均能保持穩定，但血液相容性有局限性，仍需改進，部分樹脂需包膜。

1.3 多糖類 多糖類吸附材料是一種高分子吸附分離材料，主要包括殼聚糖、瓊脂糖、纖維素等。多糖類物質是再生資源，來源廣泛、血液相容性好、無毒、富含活性基團多、化學修飾容易，但其吸附容量較小、材料強度低、結構檢測較為困難。

2 血液灌流吸附材料的應用

血液灌流吸附材料從早期的椰子殼、木材炭、杏殼活性炭，逐漸發展為石油球形活性炭、炭床及碳纖維等，進而出現丙烯酸水凝膠、醋酸纖維素、甲基丙烯酸等。隨著血液灌流吸附材料的發展，應用范圍也從急性藥物中毒、尿毒癥，逐漸擴大到重癥肝炎、高脂血癥、危重癥、精神分裂癥及免疫系統性疾病等。

2.1 尿毒癥中的應用 常規血液透析能充分清除尿毒、肌酐、尿酸等小分子毒素，但對胍基琥珀酸、馬尿酸、羥基吲哚硫酸酯、苯乙酰谷酰胺、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白等大中分子毒素的清除效果欠佳，長期血液透析使患者大中分子毒素不斷積累從而造成機體的損害，甚至危及生命。因此人們進行了大量研究并找到了理想的吸附材料來清除這些大中分子毒素。常用的尿毒癥吸附劑有活性炭、有機聚酯及碳化樹脂等。1964年，Yatzidis首先采用未包膜的活性炭對急性藥物中毒和尿毒癥進行血液灌流，證實活性炭可有效吸附肌酐、尿酸、酚類化合物等小分子毒素,但出現炭粉脫落和血液相容性差等不良情況[1]。1975年張明瑞教授用超薄半透膜白蛋白硝酸纖維素膜包裹活性炭進行血液灌流，提示血液灌流不僅對肌酐、尿酸等小分子毒素的清除率高于血液透析，還能清除中分子毒素。美國研制的Amberlite XAD系列對肌酐及尿酸均有較好的吸附作用[2]。樹脂吸附劑具有多孔、高比表面積、吸附容量大、吸附速率快、機械強度高等優點，能顯著清除中分子毒素。有研究應用不同吸附劑進行血液灌流，顯示樹脂吸附劑對尿毒癥中分子毒素所致的尿毒癥周圍神經炎、繼發性甲狀旁腺功能亢進、尿毒癥心包炎等治療有效[2-5]。然而單一血液灌流不能糾正尿毒癥患者體內的水、電解質及酸堿失衡，對肌酐、尿素等小分子毒素清除率低，因此近年已不再單獨應用血液灌流進行治療，往往用血液透析串聯血液灌流，通過優勢互補作用清除不同分子量的毒素，調節水電解質酸堿平衡，預防近期及遠期并發癥，提高患者生活質量和生存率。

2.2 高脂血癥中的應用 高脂血癥產生非酯化脂肪酸，增加血管內膜通透性，促進脂質在血管內皮沉積，致使動脈粥樣硬化形成。藥物治療高脂血癥效果雖好，但有不同程度的肝腎功能損害。血液透析對慢性腎衰竭患者脂代謝紊亂無根本改變作用。采用血液灌流治療高脂血癥已廣泛應用于臨床，其中HA330型樹脂灌流器是通過物理吸附劑疏水基團的相互作用而吸附血脂。LDL血液灌流吸附材料是近年研究的熱點，LDL表面含有較多賴氨酸、精氨酸殘基而帶正電荷，帶有負電荷的吸附劑可通過血液灌流吸附LDL。近年來陸續有肝素-聚乙烯醇、聚丙烯醇-聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯等吸附劑研制成功。Decher等[6]用聚甲基丙烯酸酯吸附劑對LDL進行吸附清除，吸附清除率達97%。有學者[7]用天然多糖-果膠進行選擇性吸附LDL，結果顯示果膠顆粒對LDL-C的吸附清除率達45%。另有一些研究報道通過交聯聚乙烯醇凝膠上固載牛磺酸進行血液灌流，以達到清除吸附血中高濃度LDL的目的[8]。這些吸附材料都能成功吸附LDL，但均未得到臨床廣泛應用。臨床上吸附材料以固載LDL抗體的瓊脂糖吸附劑、固載肝素的纖維素吸附劑和硫酸右旋糖酐纖維素吸附劑為主[9]。伍強等[10]用含羊抗人LDL抗體的瓊脂糖凝膠柱對73例高脂血癥患者進行血液灌流吸附治療，治療1次后膽固醇、甘油三酯、LDL水平均有明顯降低，臨床癥狀明顯改善。LDL吸附劑目前還處于開發研制階段，未來可能將逐漸從分子生物學領域進一步研究LDL結構及其與LDL受體識別機制，研制具有更高選擇性且價格低廉的配基，也可能從載體方面研制生物相容性好、化學性能穩定的新型材料。

2.3 危重癥中的應用 內毒素血癥是血中細菌或病灶釋放出內毒素或輸入內毒素污染的液體，進而誘發全身炎癥反應綜合征、膿毒血癥及多器官功能障礙綜合征。內毒素是革蘭陰性細菌細胞外壁溶解釋放的脂多糖，內毒素分子脂質體A含有較多帶負電荷的磷酸根，帶正電性配基的吸附劑對其有良好的吸附作用。王軍等[11]用HB-H-7樹脂通過血液灌流吸附內毒素，表明HB-H-7樹脂型全血灌流吸附治療內毒素血癥是可行的。由于血中的內毒素達到一定水平時血液灌流才具有較高的吸附率，且內毒素持續不斷被吸收入血，血液灌流難以發揮良好效果，因此選用有效的拮抗內毒素的吸附劑受到人們越來越多的關注。有國外報道顯示，將多粘菌素B涂附在血濾器中空纖維的內壁上，可有效清除血中內毒素，但多粘菌素價格昂貴并具腎毒性，其推廣應用仍需進一步研究探討[12-13]。國內研究者也先后研究了尼龍親和膜固載組氨酸、粘多菌對內毒素進行清除。Yuan等[14]以聚甲基丙烯酸甲酯樹脂為載體，對其進行化學表面修飾，接種內毒素抗體，合成了一系列內毒素吸附材料，大大提高了吸附劑對內毒素的吸附能力。

2.4 重癥肝炎中的應用 重癥肝炎是在肝病基礎上并發肝細胞大面積壞死，使膽紅素代謝受到阻礙，誘發肝衰竭的發生。重癥肝炎目前尚無特效治療手段，病死率高達70%。膽紅素分子中具有羧基陰離子，帶有陽離子的聚合物對膽紅素具有強的吸附作用，可成功救治重型肝炎患者。因此氨基陽離子吸附材料是一種很有發展潛力的吸附材料，其包括兩大類：一類是寡肽或聚氨基酸包膜其他的樹脂；另一類是含氨基陽離子的樹脂。南開大學研究團隊制備出多種吸附膽紅素、膽汁酸等毒素的吸附材料，如含氨基的殼聚糖天然高分子樹脂、含氨基聚甲基丙烯酸羥乙酯、苯乙烯/二乙烯聚合樹脂等，并已廣泛應用于臨床血漿灌流治療。羅玲等[15]應用HA樹脂血液灌流治療40例重型肝炎肝衰竭患者，發現治療后患者ALT、總膽紅素、直接膽紅素、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-2等明顯下降，可不同程度改善患者的臨床癥狀。Startori等[16]用Lixelle-35直接血液灌流吸附柱進行體外膽紅素吸附試驗，證實Lixelle-35可作為急性肝衰竭高膽紅素血癥治療的方法之一。但也有學者提出HP治療超過40 min不僅不能起到很好的治療作用，而且還會增加不良反應，因此近年來不斷有學者應用血液灌流聯合其他方法治療高膽紅素血癥、重型肝炎等疾病。

2.5 免疫系統疾病中的應用 活性免疫吸附劑是通過包埋或化學鍵聯的方法，將生物活性物質固載到載體上，利用抗原-抗體間的特異免疫反應，專一性地清除或吸附抗體、抗原或免疫復合物等病源物質。將免疫吸附劑應用于血液灌流能選擇性吸附自身免疫致病因子及循環免疫復合物，使自然殺傷細胞活性增強，促進T細胞亞群活化增殖分化，調節機體失衡狀態。其具有治療劑量大，不丟失血漿有用成分，無需置換液及避免疾病傳播等優點，往往具有常規激素治療難以達到的效果。應用較廣泛的免疫吸附劑配體是特異性抗原(DNA)、A蛋白、特定的抗體(抗人LDL抗體、抗人IgG抗體)、C1q、苯丙氨酸、色氨酸、聚賴氨酸等，可制成DNA免疫吸附柱、A蛋白免疫吸附柱、苯丙氨酸吸附柱(PH350)吸附柱、多克隆抗人IgG吸附柱等。Kong等[17]用小牛胸腺DNA瓊脂糖凝膠吸附柱治療系統性紅斑狼瘡，治療后患者血漿抗ds-DNA抗體下降了80%，系統性紅斑狼瘡活動指數從10.2下降至4.5。Stummvoll等[18]用羊抗人IgG吸附劑治療16例環磷酰胺治療無效的系統性紅斑狼瘡患者，取得良好效果。Roth[19]報告Prosorba吸附柱治療難治性類風濕關節炎的有效率為53.8%。梅潔卉等[20]采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附聯合甲潑尼龍靜脈沖擊治療6例抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎伴活動性腎血管炎患者，結果6例患者血清抗中性粒細胞胞漿抗體均有不同程度下降。免疫吸附劑對緩解活動性免疫疾病的臨床癥狀有肯定療效，但必須與免疫抑制劑聯合使用，且其治療時機及治療劑量需大規模臨床觀察，遠期療效也需長期隨訪。

3 小 結

吸附劑通過血液灌流技術可以清除血液中多種毒素與病原物質，從而治療臨床上多種疑難雜癥。隨著高分子材料和免疫學的快速發展，血液灌流材料的發展也日新月異，醫用吸附材料雖然發展歷史不長，但經過半個世紀的發展，一批批吸附性能高的吸附材料已用于臨床或正在進行臨床試驗。若能處理好吸附劑在人體內的血液相容性、吸附性能、吸附選擇性及重復使用性等問題，血液灌流將具有開拓性的應用前景。

[1] Yatzidis H.A convenient hemoperfusion microapparatus over charcoal for the treatment of endogenous and exogenous intoxications.Its use as an effective artificial kidney[J].Pro Eur Dial Transplant Assoc,1964,1:83-87.

[2] 何炳林,馬建標.血液凈化高分子吸附材料[J].高等學校化學學報,1997,18(7):1 212-1 218.

[3] 張建國,劉曉莉.HA型血液灌流器與透析器串聯治療尿毒癥病人的臨床觀察[J].中國血液凈化,2002,1(1):31-34.

[4] 高 原,王莉華,馬慧鵬,等.血液透析血液灌流對繼發甲狀旁腺功能亢進的影響[J].中國實用內科雜志,2006,26(10):758-760.

[5] 焦寶珠,唐曉飛,李 瑾,等.血液透析聯合血液灌流治療尿毒癥心包炎11例[J].安徽醫藥,2008,12(4):341-342.

[6] Decher H,Nickels-Simon N.Polymethacrylate adsorbent for removal of lipoproteins from blood [Z/OL].[2015-09-23].https://register.dpma.de/DPMAregister/pat/register?AKZ=198563876.

[7] Lewińska D,Rosiński S,Piatkiewicz W.A new pectin-based material for selective LDL-cholesterol removal[J].Artif Organs,1994,18(3):217-222.

[8] 張克勝,孫君坦,何炳林.新型低密度脂蛋白吸附劑的合成及吸附性能研究[J].高分子學報,1999,12(6):662-667.

[9] Tani N.Development of selective low-density lipoprotein(LDL) apheresis system:immobilized polyanion as LDL-specific adsorption for LDL apheresis system[J].Artif Organs,1996,20(8):922-929.

[10]伍 強,孫 艷,張樹新,等.免疫吸附療法治療高脂血癥療效觀察[J].現代臨床醫學生物工程學雜志,2003,9(2):110-112.

[11]王 軍,李 濤,杜 智,等.HB-H-7樹脂血液灌流吸附內毒素的動物實驗[C]//第一屆全國疑難重型肝病大會、第四屆全國人工肝及血液凈化學術年會論文集.南昌:2008:255.

[12]Cruz DN,de Cal M,Piccinni P,et al.Polymyxin-B hemoperfusion and endotoxin removal:lessons from a review of the literature[J].Contrib Nephrol,2010,167:77-82.

[13]Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine[J].Chest,1992,101(6):1 644-1 655.

[14]Yuan Z,Yu M,Li J,et al.Endotoxin adsorbent using dimethylamine ligands[J].Biomaterials,2005,26(15):2 741-2 747.

[15]羅 玲,袁春蘭,曾維瓊,等.HA樹脂血液灌流治療重型肝炎40例[J].世界華人消化雜志,2008,16(22):2 533-2 536.

[16]Sartori M,Sharma A,Neri M,et al.New option for the treatment of hyperbilirubinemia:in vitro direct hemoperfusion with the Lixelle S-35[J].Int J Artif Organs,2014,37(11):816-823.

[17]Kong D,Schuett W,Dai J,et al.Development of cellulose-DNA immunoadsorbent[J].Artif Organs,2002,26(2):200-208.

[18]Stummvoll GH,Aringer M,Smolen JS,et al.IgG immunoadsorption reduces systemic lupus erythematosus activity and proteinuria:a long term observational study[J].Ann Rheum Dis,2005,64(7):1 015-1 021.

[19]Roth S.Effects of prosorba column apheresis in patients with chronic refractory rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2004,31(11):2 131-2 135.

[20]梅潔卉,胡偉新,季大璽,等.免疫吸附治療ANCA相關血管炎的初步觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(4):316-321,335.

中央高校基本科研業務費項目(21615473)

黃盛玲(1990～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：血液凈化。

尹良紅(1961～)，女，博士，主任醫師，研究方向：血液凈化，E-mail：Yin-yun@126.com。

R 459.52

A

0253-4304(2016)05-0695-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.27

2015-11-25

2016-02-21)