Nephrin的特征及其與糖尿病的關系▲

周 嘉 黃 松

(廣西醫科大學第一附屬醫院內分泌科，南寧市 530021，E-mail：ab0851@163.com)

綜 述

Nephrin的特征及其與糖尿病的關系▲

周 嘉 黃 松

(廣西醫科大學第一附屬醫院內分泌科，南寧市 530021，E-mail：ab0851@163.com)

Nephrin是第一個被證實的腎小球裂孔隔膜上的跨膜蛋白，在維持腎小球濾過屏障完整性及其正常功能中起關鍵作用。近期發現胰島細胞中也存在Nephrin和CD2相關蛋白等足細胞裂孔隔膜的關鍵蛋白的表達。由于胰島的血管網類似于腎小球，因此進一步研究Nephrin的結構、功能及其與糖尿病的關系，有助于更好地了解糖尿病及其并發癥的發生機制。

Nephrin；糖尿病；糖尿病腎病；胰島B細胞；胰島內皮細胞；綜述

1998年Tryggvason領導的團隊首先確定了一種位于足細胞裂孔隔膜上的關鍵結構蛋白——Nephrin，為細胞黏附分子中免疫球蛋白超家族成員，對維持腎小球濾過屏障的完整性起關鍵作用，防止蛋白質由尿液漏出[1]，其基因突變可引起芬蘭型先天性腎病綜合征。近期發現胰島細胞也存在Nephrin和CD2相關蛋白(CD 2-associated protein，CD2-AP)等足細胞裂孔隔膜關鍵蛋白的表達。鑒于胰島的血管網類似于腎小球，本文就Nephrin分子結構、分布、功能及其與糖尿病的關系進行綜述。

1 Nephrin的分子結構、分布及功能

1.1 Nephrin的分子結構 人類Nephrin由染色體19q13.1上的Nphs1基因編碼，除腎小球，還存在于腦、胰腺、睪丸、心臟、脾臟和淋巴結等組織，有29個外顯子[2]，由1 241個氨基酸組成，分子量約為135 kD，含胞內區、跨膜區和胞外區3個功能域。胞內區含9個酪氨酸(Tyrosine，Tyr)殘基，其中Tyr1176、Tyr1193、Tyr1210具有被細胞內酪氨酸激酶Src磷酸化的潛力，與含SH2、SH3結構的結合蛋白的親和力顯著增加，參與多種細胞信號轉導[3]。胞外區含8個免疫球蛋白重復序列(Ig區)、1個間隔區域及1個Ⅲ型纖維蛋白區域。每個Ig區含2個半胱氨酸殘基，可與Nephrin分子或其他蛋白形成二硫鍵，與對側足突的Nephrin分子或與其他裂孔隔膜蛋白發生嗜同性或異性結合，從而在裂孔隔膜上形成“拉鏈狀結構”[1，4]。且胞外區還有10個潛在的N-糖基化位點，是其在胞膜折疊、定位的關鍵[5]。

1.2 Nephrin的分布 Kestil?等[4]早期應用Northern印跡雜交技術檢測人的心、腦、肺、肝、肌肉、腎、胰腺和胎盤組織，僅在胎兒和成人的腎組織發現有Nephrin-mRNA表達。因此，早期認為Nephrin特異性表達于腎小球。2000年，Putaala等[6]報告小鼠胰腺有不同程度的Nephrin表達；2001年Palmén等[7]報告人類足細胞側面、胰腺組織及鼠睪丸、脾、胰腺、腦、脊髓細胞也有不同程度Nephrin表達，以腎臟和睪丸表達最強，且應用雙標記免疫熒光染色法發現Nephrin特異性定位于胰島B細胞。但Kuusniemi等[8]在人和豬的胰腺中并未發現有Nephrin表達，而2005年Zanone等[9]發現Nephrin 表達于人胰島內皮細胞(islet endothelial cells，IECs)，是胰島內皮細胞特異性標志物，且高糖環境對Nephrin表達無影響。Kapodistria等[10]發現Nephrin及CD2-AP除在小鼠胰島B細胞及βTC-6細胞系均有表達，也表達于胰腺外分泌組織(腺泡細胞)。出現上述Nephrin在胰腺組織分布差異的原因可能是不同的研究采用的抗體種屬特異性以及組織標本收集方法存在差異(胰腺組織要求快速保存以避免mRNA或蛋白降解)所致。因此，Nephrin的分布和表達特點還有待進一步研究。

1.3 Nephrin的功能 許多研究表明足細胞裂孔膜上Nephrin表達的改變與先天或后天獲得性蛋白尿間存在密切聯系[11-12]。而且，Nephrin分子含大量陰離子，因此，裂孔隔膜既有孔徑屏障，亦有電荷屏障作用[13]。研究表明特異性抗體、過表達podocin和Src家族激酶Fyn、Nephrin與Neph1結合、Nephrin嗜同性聚集均可誘導Nephrin胞內Tyr殘基磷酸化，與含SH2、SH3結構的結合蛋白( 如podocin、CD2-AP、Nck1、Nck2)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidylinositol 3-kinase，PI3K)、Neph1、β-抑制蛋白2、蛋白激酶Cα(protein kinase Cα，PKCα)及 磷脂酶C-γ1(phospholipase C-γ1，PLCγ1)的親和力顯著增加[14]，參與多種細胞信號轉導，調控肌動蛋白細胞骨架、足細胞的生存和胞吞作用、代謝[15]。例如Nephrin通過胞內區與足突胞膜上或胞內的其他成分如podocin、CD2-AP結合，形成裂孔隔膜復合體，將Nephrin與細胞骨架蛋白如肌動蛋白連接起來[16]，維持腎小球濾過屏障完整性及正常功能，同時也便于Nephrin下游的信號轉導。Huber等[17]的研究表明Nephrin與足細胞裂孔膜上的CD2-AP結合，通過激活PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途徑，對足細胞凋亡具有一定的保護作用，血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子也可通過這一信號途徑抑制足細胞凋亡[18]。此外，Quack等[19]的研究表明在小鼠足細胞高糖上調PKCα的表達，促使Nephrin的蘇氨酸殘基1120、1125磷酸化，β-抑制蛋白2與Nephrin胞內區結合，促發Nephrin胞吞作用，減少細胞表面Nephrin表達。因此，Nephrin是同時具有結構蛋白和信號蛋白功能的足細胞特異分子。

2 Nephrin與糖尿病

2.1 Nephrin與糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，其發病機制未明。隨著研究的深入，發現腎小球足細胞功能障礙和結構異常在糖尿病腎小球硬化和蛋白尿的發生中起重要作用。Nephrin表達減少可引起裂孔隔膜的組成發生改變，足突間的分子連接減少或中斷、足細胞損傷脫落，從而破壞腎小球濾過屏障、通透性增加，導致尿蛋白排出增加。此外，Nephrin表達下調，可使細胞內外CD2-AP 的信號傳遞發生障礙，引起足細胞結構進一步破壞，從而形成惡性循環。研究表明，胰島素信號與胰島素受體結合，通過絲裂原活化蛋白激酶、PI3K途徑重組足細胞的肌動蛋白細胞骨架，對維持腎小球濾過屏障的完整性具有至關重要的作用，足細胞胰島素信號缺失會導致DN特征性病變，因此，胰島素抵抗是DN的起始因子[20]。而足細胞是腎小球濾過屏障中胰島素作用的唯一靶細胞， Nephrin羧基末端可與囊泡胞吐相關膜蛋白-2結合，在足細胞中通過葡萄糖轉運體1、4的易位完成胰島素刺激葡萄糖攝取。因此，Nephrin對維持足細胞胰島素敏感性有至關重要的作用，若Nephrin表達下降，足細胞則出現胰島素抵抗[21]。

正常人尿液中并無Nephrin排泄，通過監測動物模型和DN患者發現尿Nephrin出現早于微量白蛋白尿，說明尿Nephrin可作為DN的早期監測指標[22]。Jim等[23]發現54%尿微量白蛋白正常的糖尿病患者即有尿Nephrin排泄，糖尿病微量白蛋白尿期及大量蛋白尿期尿Nephrin排泄為100%；尿Nephrin排泄與尿蛋白呈正相關，與腎小球率過濾呈負相關。這說明糖尿病患者的尿Nephrin與DN進程密切相關，可作為潛在腎臟損害早期的指標。

2.2 Nephrin與胰島B細胞 近年研究表明胰島B細胞存在Nephrin表達，因其缺乏胞內區，分子量明顯小于足細胞所表達的Nephrin，功能尚未完全明確。雖然Nphs1基因突變的患者糖耐量試驗均正常[7]，但Nephrin在足細胞中作為信號蛋白調控許多細胞程序如增殖、分化、凋亡以及細胞超微結構等，因此，不能排除B細胞功能與Nephrin無關。而且，Kapodistria等[10]的研究提示βTC-6細胞短期暴露于高糖環境中(在25 mmol/L高糖中48 h)雖不影響Nephrin的表達，但可損傷Nephrin聚集誘導的磷酸化和Akt活化。2型糖尿病小鼠(db/db lepr-/-) 長期在高糖環境中，其Nephrin的表達下降導致Akt磷酸化水平降低。這提示研究Nephrin的表達和信號通路有助于探討2型糖尿病的發病機制。

盡管Nephrin在不同組織中功能不同，但共同之處是Nephrin可調控肌動蛋白細胞骨架重塑，這對骨骼肌細胞、足細胞和胰島B細胞十分重要。在骨骼肌中，Nephrin可促進肌母細胞重新轉化為新生的肌管[24]。在足細胞中，Nephrin羧基末端可與囊泡胞吐相關膜蛋白-2結合[20]，從而與細胞骨架肌動蛋白結合，提示Nephrin在囊泡轉運過程中有重要作用[25]。在胰島B細胞中，葡萄糖刺激可影響肌動蛋白重組，而外層肌動蛋白的重新分布對B細胞功能發揮是必需的。研究證實，Nephrin在人類胰腺B細胞中優勢表達，且Nephrin主要表達于含胰島素的小囊泡表面25-26]，影響囊泡和肌動蛋白的相互作用從而促使囊泡遷移至細胞膜，以促進葡萄糖刺激的胰島素分泌[27]。同時，Kapodistria等[10]發現小鼠胰島B細胞及βTC-6細胞系均有Nephrin、CD2-AP、podocin 和ZO-1蛋白表達，Nephrin的嗜同性結合激活了βTC-6細胞中PI3K/Akt信號通路，與腎小球足細胞信號轉導通路相似。利用抗Nephrin抗體促使細胞膜上Nephrin分子聚集，在酪氨酸激酶Src作用下誘導Nephrin Tyr1176、Tyr1193磷酸化，與PI3K激酶分子的調節亞基P85(為SH3的結合蛋白)結合，激活PI3K，從而活化Akt。Nephrin-PI3K-Akt通路激活所致的磷酸化，抑制前凋亡蛋白Bad和FoxO1/3a轉錄因子，啟動抗凋亡通路；若沉默Nephrin表達，上述通路受損，細胞對凋亡的易感性增加，說明Nephrin參與胰島B細胞的生存信號通路，高糖誘導Nephrin信號通路改變可能導致了2型糖尿病患者胰島B細胞數目不斷減少。研究還發現當B細胞短期暴露于高糖時，通過PKCα依賴的方式增加Nephrin胞吞作用，使受體脫敏，損傷B細胞Nephrin介導的Akt生存通路。因此，Nephrin的胞吞作用可能是長期高血糖引起B細胞信號通路損傷的導火索[10]。

此外，Kapodistria等[10]發現Nephrin及CD2-AP也表達于胰腺外分泌組織(腺泡細胞)，其功能可能與胰島B細胞類似，調控分泌囊泡的形成，以胞吐方式分泌消化酶[25]。且糖尿病患者常伴有胰腺形態及外分泌功能的改變[28]，因此，腺泡細胞Nephrin表達下降可解釋胰腺外分泌功能隨著糖尿病的進展而下降。因此，未來以Nephrin作為靶目標也許可成為糖尿病治療的一種新策略。

2.3 Nephrin與IECs 胰島是高度血管化的組織，其毛細血管密度約為胰腺外分泌部的5倍，胰島體積只占胰腺的1%，但其血流灌注卻占整個胰腺的7%～10%。IECs是胰島微血管的主要組分，襯覆于血管內壁，不但參與構成胰島微循環，為B細胞的生存提供物質基礎，而且還能分泌多種細胞因子，影響B細胞的功能和狀態。因此，IECs是維持胰島生理功能的重要細胞之一，也是高糖損傷胰島功能的靶目標之一。最近研究表明，胰島的血管網類似于腎小球，而IECs的破壞和代謝異常常涉及跨膜信號蛋白Nephrin，其特異性表達在人胰腺微血管內皮細胞，不表達其他器官來源的內皮細胞或大血管內皮細胞以及胰腺外分泌腺內皮細胞，被認為是IECs的特異標記物[9]。研究表明，在高糖環境中，Nephrin的表達和分布雖沒有改變，但Tyr磷酸化的Nephrin明顯減少，使p-Akt/Akt比值明顯下降，IECs凋亡增加，其凋亡機制類似于腎臟足細胞的凋亡[29]。而且，Tyr磷酸化的Nephrin還能活化p38、c-Jun氨基末端激酶以及活化蛋白-1，介導細胞增殖、分化和凋亡[17，30]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A 基因缺失的小鼠IECs胞體變厚、開窗數減少，同時糖耐受功能損害，其機制可能與VEGF缺失引起Nephrin表達下調有關，直接導致IECs胞體變厚、開窗數目減少，而內皮開窗是血管與內分泌細胞間營養交換及胰島素分泌重要結構， 因此，Nephrin表達下調導致IECs超微結構改變，影響血管通透性，不利于胰島獲取營養及其他細胞的信號，這可能也是胰島移植遠期內分泌功能下降的原因。而且，Nephrin表達下調還會減弱與VEGF-A的協同作用，不利于促進內皮細胞增殖，血管重建進程變緩[31]。

3 糖尿病治療相關藥物對Nephrin的影響

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍是臨床指南共識推薦的2型糖尿病一線治療藥物。近年研究發現二甲雙胍除具有降糖作用之外，尚可通過抗炎、抗氧化應激和改善胰島素抵抗、脂質代謝等機制預防和延緩DN的發生、發展[32]。翟麗敏等[33]發現，給予二甲雙胍干預治療可明顯減輕2型糖尿病大鼠腎組織Nephrin表達和降低尿Nephrin的排泄，且與糖尿病模型組相比，干預后血糖尚未明顯改善時即可觀察到尿白蛋白排泄顯著降低，腎臟病理指標(基底膜厚度和足突融合率)均明顯降低，提示二甲雙胍對腎小球足細胞的保護可能不完全依賴于降糖作用，機制尚不明，可能與其通過抗炎、抗氧化應激等途徑調控Nephrin表達，從而保護足細胞，降低尿蛋白排泄有關。Wu等[34]應用250 mg/kg 二甲雙胍治療糖尿病SD大鼠8周后發現，二甲雙胍通過抑制腎組織糖基化終末產物的形成和氧化應激上調足細胞Nephrin表達。Tzeng等[35]證實二甲雙胍可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶并抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和糖基化終末產物的生成，降低體外培養的足細胞中活性氧自由基含量，上調糖尿病大鼠腎組織Nephrin表達。

3.2 噻唑烷二酮類 研究表明，噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮、吡格列酮)具有降糖之外的腎臟保護作用，但具體機制不明，可能與保護腎小球足細胞有關。Lennon等[36]報告羅格列酮可利用葡萄糖轉運蛋白1增加足細胞對葡萄糖的攝取，缺乏Nephrin的足細胞無此效應。陳立平等[37]發現羅格列酮治療糖尿病大鼠4周后，大鼠尿蛋白排泄減少，足突寬度變小，Nephrin、podocin的蛋白及mRNA表達上調，足細胞數基本恢復正常，治療8周更明顯。匡蕾等[38]研究也有類似發現，不同劑量的吡格列酮均可改善糖尿病大鼠尿微量白蛋白及尿Nephrin排泄、基底膜厚度及足突融合率，可通過調節足細胞Nephrin蛋白及mRNA表達，對腎臟有一定的保護作用，且呈劑量依賴性。另有研究報告噻唑烷二酮類衍生物可通過降低腎組織局部氧化應激和細胞因子介導的足細胞損傷，增加Nephrin表達[39]。

3.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體拮抗制(angiotensin receptor antagonist，ARB) 血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)為腎素-血管緊張素系統的主要效應因子之一，腎組織中AngⅡ明顯升高可介導足細胞損傷，導致腎小球硬化，加速疾病進展。體內外實驗均已證實Ang-Ⅱ與Nephrin表達存在關系。Langham等[40]利用ACEI類藥物培哚普利(4 mg/d)治療DN患者，隨訪2年結果顯示安慰劑組Nephrin-mRNA比非糖尿病對照組減少了62%，而培哚普利治療組Nephrin-mRNA表達與非糖尿病對照組相似，其表達程度與蛋白尿程度呈負相關。

ARB是DN治療中應用最為廣泛、起關鍵作用的藥物，多項大型多中心臨床研究均提示ARB具有獨立于降壓之外的腎保護作用[41]，可能與調節足細胞 Nephrin表達有關，通過延緩或抑制Nephrin的損傷、維護足細胞結構和功能的完整，減少尿蛋白，延緩DN進展。已有研究發現在糖尿病小鼠模型和高糖培養的足細胞中，給予纈沙坦干預AngⅡ刺激的小鼠足細胞，可抑制Notch通路活化，進而增加足細胞Nephrin蛋白質及mRNA表達[42]，從而對腎臟疾病有治療作用。目前，有學者致力于ARB類藥物對胰島B細胞保護作用，發現給予ARB治療的糖尿病小鼠胰島B細胞數量增加，胰島素表達增加，氧化應激對B細胞的損傷減輕，且還可減少胰島細胞及其周圍的纖維化、IECs的丟失[43-44]。Nephrin、CD31可反映胰腺組織微血管增生程度、密度等結構特點及微血管內皮細胞的改變，而本課題組的實驗研究發現SD糖尿病大鼠胰腺組織存在Nephrin、CD31特異性表達，高血糖可下調兩者的表達，給予ARB類藥物厄貝沙坦干預可上調兩者的表達，提示厄貝沙坦對胰島B細胞的保護作用可能是通過恢復胰島B細胞Nephrin表達、改善胰島B細胞超微結構而實現。

3.4 他汀類藥物 由于他汀類藥物在高糖環境下對足細胞具有保護作用，因此近年來他汀類藥物對DN的多效性保護性受到重視。石綺屏等[45]發現辛伐他汀降低糖尿病鼠血漿膽固醇的同時還增加腎Nephrin-mRNA表達，從而降低尿蛋白排泄率。Bussolati等[46]表明他汀類通過上調PI3K/Akt通路防止氧化低密度脂蛋白介導的足細胞損傷，包括氧化低密度脂蛋白呈劑量依賴性誘導足細胞Nephrin重分布和丟失，降低Akt活性及p-Akt/Akt誘導的足細胞凋亡。Shibata等[47]發現氟伐他汀可調節Rho/ROCK通路抑制小鼠足細胞凋亡和Nephrin、podocin的減少，抑制足細胞骨架蛋白F-actin的重組，保護足細胞。Zoja等[48]在單側腎切除外加鏈脲佐菌素誘導DN大鼠模型中證實瑞舒伐他汀可改善腎小球硬化，增加腎臟Nephrin表達，可與ACEI/ARB藥物一起發揮疊加效應。

綜上所述，Nephrin結構、功能及其與糖尿病關系進行研究，有助于更好地了解糖尿病及其并發癥的發生機制。對Nephrin在胰島B細胞中作用的研究，也為進一步研究2型糖尿病胰島B細胞功能障礙提供新的方向。

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廣西自然科學基金(桂科青0832029)

周嘉(1975～)，女，博士， 副主任醫師， 研究方向：糖尿病及其并發癥。

黃松(1972～)，男，博士，副主任醫師，研究方向：糖尿病及其并發癥，E-mail：yunmeng1972@126.com。

R 587.1

A

0253-4304(2016)05-0687-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.25

2016-01-09

2016-03-08)