白細胞介素-17與結核分枝桿菌感染關系的研究進展

溫貴華 綜述，孫　珍 審校

(廣東省深圳市寶安區慢性病防治院檢驗科　518101)

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·綜述·

白細胞介素-17與結核分枝桿菌感染關系的研究進展

溫貴華 綜述，孫珍 審校

(廣東省深圳市寶安區慢性病防治院檢驗科518101)

白細胞介素-17；結核分枝桿菌；免疫反應

結核病是由結核分枝桿菌復合群引起的慢性感染性疾病，結核分枝桿菌可能侵入人體全身各種器官，其發生發展與環境、個體遺傳因素等都有一定關系[1]。結核病仍然是威脅全球人類健康的主要疾病之一，每年約有880萬新發病例，約140萬人因結核病導致死亡[2]，隨著多重耐藥結核分枝桿菌的出現，增加了全球防治結核的難度[3]。有研究發現全世界約有1/3的人曾經感染結核分枝桿菌，發病者卻只占感染人群的10%左右;且遺傳背景完全相同的同卵雙胎的結核病發病率顯著高于異卵雙胞胎[4-5]，這些現象揭示了遺傳因素在結核感染中的重要作用。白細胞介素(IL)-17作為促炎性細胞因子，其與機體抗結核分枝桿菌感染的免疫反應有著緊密聯系。IL-17的生物學特性及其在炎癥中的作用成為了現階段的研究熱點，本文將近年來有關IL-17與結核分枝桿菌感染關系的研究進展予以綜述，現報道如下。

1　IL-17的產生與發現

IL-17最早于1993年由Rouvier等[6]從激活的嚙齒類T細胞雜交瘤中克隆出的cDNA序列。于2011年被Yao等[7]更名為IL-17，并發現其為輔助性T細胞17(Th17)分泌的特征性細胞因子,可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞產生多種細胞因子如IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)和化學增活素及細胞黏附分子1(CAM-1)，從而導致炎癥的產生。之前的研究認為IL-17主要由CD4+T細胞亞群Th17分泌，Th17多表達IL-17、IL-23等與炎癥相關的蛋白，在防御胞外菌感染、介導慢性炎癥、誘導自身免疫病和腫瘤發病中發揮重要作用[8]。隨后發現自然殺傷細胞、γδT細胞及髓系細胞、CD3+穩定的自然殺傷T細胞、淋巴組織誘導細胞、中性粒細胞及肥大細胞等也可以誘導產生IL-17[9]。

2　IL-17的分子結構與生物學功能

人類IL-17是由155個氨基酸組成的同型二聚體,相對分子質量為3×103,N端由19～23個殘基組成信號多肽,定位于染色體2q31,重組IL-17(rIL-17)以糖基化和非糖基化兩種形式表達。IL-17需與IL-17受體(IL-17R)通過結合才能發揮相關生物學效應。已有研究發現細胞因子IL-17在對結核分枝桿菌的免疫及炎性反應中起著較為重要的生物介質作用[10]。

3　IL-17與結核分枝桿菌感染的關系

目前已發現IL-17家族擁有6位成員，該家族的細胞因子被分別命名為IL-17A至IL-17F。其中IL-17A和IL-17F可表達于多種細胞中，它們可以誘導抗菌肽(黏蛋白、β防御素、S100A-9蛋白)、促炎性細胞因子、基質金屬蛋白酶1、趨化因子等的表達，引起組織細胞的浸潤和組織破壞[11]。此外，IL-17A或IL-17F與其他細胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β以及干擾素(IFN)-γ等]聯合作用，協同增強對多種靶細胞的促炎反應[12]。

IL-17是一種具有強大的招募中性粒細胞能力的前炎性細胞因子，能夠促進多種細胞釋放炎性因子，其也能誘導產生介導防御反應的IL-6、TNF-α等促炎性因子。尤其是IL-6能以正反饋的形式進一步激活補體的急性期反應以及促進細胞分化。一般認為,IL-17能夠增強機體對某些細胞內病原體的免疫力，但IL-17在抵御胞內細菌感染中的作用不及其在抵御胞外細菌感染中的作用重要,通常在較多情況下,IL-17在機體防御胞內細菌感染時并非十分必要。在人類結核病中，IL-17主要由Th1/Th17細胞分泌，IL-17通過IFN進行調節，且與肺部病變發展的時間存在直接關聯[13]。在慢性疾病期,Th1和Th17細胞之間需要相互平衡制約才能發揮控制病菌生長和限制免疫反應的作用，因此在結核病期間可以對Th1和Th17的細胞反應進行監測，以增強機體抗結核菌的免疫力，預防病情加重。

IL-17在許多傳染病中的主要角色是促進中性粒細胞趨附在病變組織中，引發免疫反應[14]。研究結果表明，結核分枝桿菌可以誘導機體的細胞免疫反應產生IL-17[15-18]，其可以招募中性粒細胞迅速聚集至感染部位，并吞噬結核分枝桿菌，但中性粒細胞能否殺死體內的結核分枝桿菌可能還取決于該組織的微環境、感染階段以及個體差異[19-22]。IL-17在抗結核疫苗研究領域也引發關注，有研究發現注射卡介苗后引起的IL-17的免疫反應也有助于保護機體免受結核分枝桿菌的侵襲，在注射疫苗后的免疫保護中有重要作用[23]。針對結核分枝桿菌的疫苗,需要IL-17的存在才能發揮效應。

IL-17對于機體抵抗結核分枝桿菌感染中并不完全是發揮積極作用的。Cruz等[24]發現對感染結核分枝桿菌的小鼠反復注射卡介苗，會導致IL-17的分泌增加，引起粒細胞聚集而導致肺部損傷。Eum等[25]的研究發現人類感染肺結核分枝桿菌后，活動性肺結核患者的主要感染細胞類型為中性粒細胞，而肺部大量中性粒細胞聚集會為細菌繁殖提供一個寬松的環境，導致預后不良。IL-17可能在肺結核感染早期會產生有益的影響，通過聚集中性粒細胞和促進組織特異性趨化因子的分泌對機體產生保護作用，但隨著病程延長，血清中IL-17和IL-23可使大量中性粒細胞延遲凋亡，從而引發免疫病理反應，對機體造成一定的損害。由此看來，IL-17在炎性反應中的角色并非一成不變的，對于宿主抵抗結核分枝桿菌的感染的作用還有待定論，既可以起到抗感染作用，也可能是促炎因子。

IL-17在早些年剛被發現的時候被大家認為是無足輕重的,因為它對細胞和機體的免疫功能缺乏直接影響。隨著研究的深入，IL-17在誘導炎癥方面的強大功能越來越被重視?，F在普遍認為,其在誘導和維持慢性炎癥的過程中以及防御某些病原體的侵襲發揮了重要的作用。目前已知的IL-17在多種病原體感染中發揮重要的作用。IL-17家族的細胞因子猶如一把雙刃劍，在急性炎性反應中，它們可以迅速被分泌出來以保護機體免受外源性有害物質的侵襲，而當宿主由于多種遺傳和環境因素所導致產生慢性炎癥時，它們又會加速多種慢性疾病的病程，導致預后不良。

綜上所述，結核分枝桿菌感染形勢依舊嚴峻，從目前研究來看，IL-17作為較新的細胞因子,對它在結核分枝桿菌感染機制中的作用(包括其與結核分枝桿菌感染的保護性及損傷性免疫機制以及其與各種炎性細胞和各細胞因子之間的相互關聯)還需要進一步研究。隨著深入探索IL-17等宿主因素在結核分枝桿菌感染中的免疫作用機制，必將有助于制訂新的防治策略，進而能盡快實現有效預防和控制結核病。

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