擴張型心肌病患者神經內分泌抑制治療調查分析

謝新苗，李靜

(1.南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214002；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214023)

擴張型心肌病患者神經內分泌抑制治療調查分析

謝新苗1，李靜2

(1.南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214002；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214023)

目的 調查某院擴張型心肌病患者神經內分泌抑制治療的情況。方法選取無錫市人民醫院2014年1月至2015年12月收治的擴張型心肌病患者，對患者三類神經內分泌抑制劑即血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑(βB)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)的使用情況進行回顧性分析。結果332例患者中，ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA的使用率分別為85.9%、74.7%、94.7%，三類藥物聯合使用率為56.9%。三類藥物均在推薦用量內給藥，劑量達標率ACEI/ARB 69.3%、β-受體阻滯劑42.0%、MRA 100.0%。結論我院三類神經內分泌抑制劑在擴張型心肌病患者中使用率較高，但ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的聯合用藥率及劑量達標率偏低。

擴張型心肌病；心力衰竭；神經內分泌抑制劑

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一類以左室、右室或雙心室擴大、心肌收縮功能障礙為特征的心肌病，病因多樣，臨床表現為心臟擴大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。該病的治療旨在阻止基礎病因介導的心肌損害，阻斷造成心力衰竭加重的神經體液機制，即交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活，控制心律失常和預防猝死，預防栓塞，以提高患者生活質量和延長生存[1]。本研究通過對我院擴張型心肌病患者三類神經內分泌抑制劑，即β-受體阻滯劑(β-blocker，βB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonist，MRA)[2]的使用情況進行調查分析，旨在為擴張型心肌病的規范化治療提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇無錫市人民醫院2014年1月至2015年12月收治的擴張型心肌病患者。入選標準：以擴張型心肌病為第一診斷的患者。排除標準：死亡病例、合并嚴重肝腎功能不全或其他嚴重急性疾病者。

1.2 研究方法 制定表格，逐項統計以下信息：①基本情況：患者性別、年齡、診斷、心功能DCM分期、紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級等；②用藥情況：藥物名稱、用藥適應證、禁忌證、用藥單次劑量、使用頻率、日劑量、是否停藥、不良反應等；③其他：血壓、心率、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肝腎功能、電解質等。

1.3 評價標準 參照《2007中國心肌病診斷與治療建議》[3]和《2014中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]規定如下：

1.3.1 適應證 ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑適用于DCM各個階段的所有患者。醛固酮受體拮抗劑適用于已經使用ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑的DCM中期和晚期患者，仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)，LVEF≤40%者。

1.3.2 禁忌證 藥品說明書規定的禁忌證，如ACEI(或ARB)：雙側腎動脈狹窄，血鉀＞5.5 mmol/L持續未糾正，肌酐(Cr)＞265.2 μmol/L，伴癥狀性低血壓(收縮壓＜90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa或舒張壓＜60 mmHg)，有嚴重不良反應者(如血管神經性水腫、腎功能損害)；β受體阻滯劑：支氣管痙攣性疾病，心動過緩(心率＜60次/min)，Ⅱ度及以上房室傳導阻滯(已安裝起搏器者除外)，伴癥狀性低血壓(收縮壓＜90 mmHg或舒張壓＜60 mmHg)；醛固酮受體拮抗劑：Cr＞221.0 μmol/L，血鉀＞5.0 mmol/L持續未糾正者。

1.3.3 目標劑量和最大耐受量 ①ACEI(或ARB)：目標劑量為指南推薦劑量，如培哚普利4～8mg/d、纈沙坦160～320 mg/d；最大耐受量為未達到目標劑量，血壓最低達到90/60 mmHg者。②β-受體阻滯劑：目標劑量為指南推薦劑量，如琥珀酸美托洛爾142.5～190 mg/d，酒石酸美托洛爾100～150 mg/d，或者清晨靜息心率達55～60次/min的劑量；最大耐受劑量為未達到目標劑量，血壓最低達到90/60 mmHg者。③醛固酮受體拮抗劑：指南推薦的劑量為螺內酯20 mg/d，因該藥尚用于心衰患者的利尿治療(最大劑量120mg/d)，故螺內酯的目標劑量規定為20～120 mg/d。

2 結 果

2.1 一般資料 研究共納入擴張型心肌病患者332例，男性249例，女性83例，年齡14～92歲，平均(62.4±13.0)歲，其中年齡≥65歲共178例。入選患者心功能NYHAⅠ級6例、Ⅱ級26例、Ⅲ級159例、Ⅳ級141例，DCM分期早期6例，中期167例，晚期159例。

2.2 三類神經內分泌抑制劑使用率 332例患者中存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、MRA禁忌證者分別為14例、5例和14例，β-受體阻滯劑無存在禁忌證仍繼續用藥患者，2例使用過ACEI的患者存在禁忌證(腎功能Cr＞265.0 μmol/L)，住院期間停用，醛固酮受體拮抗劑有13例用藥患者存在禁忌證(腎功能Cr＞221.0 μmol/ L)，僅4例患者停藥。剔除上述禁忌證病例后，ACEI/ ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑推薦用藥例數分別為319例、328例和304例，而實際用藥分別為274例、245例和288例。前兩類藥物用藥患者均有用藥指征，MRA無適應證用藥16例(DCM早期3例、中期9例、晚期4例)，見表1。

表1 不同DCM分期患者三類藥物的使用率(例)

2.3 藥物聯合使用情況 332例患者中聯合使用神經內分泌抑制劑患者306例(92.2%)，其中三類藥物聯合使用者189例(56.9%)，兩類藥物聯合使用者117例(35.2%)，僅使用單藥治療者26例(7.8%)，見表2。

表2 不同DCM分期患者三類藥物聯合使用情況(例)

2.4 用法用量及劑量達標情況 剔除2例因腎功能異常停藥患者外，使用ACEI者210例，其中培哚普利202例，貝那普利8例；使用ARB者64例，包括厄貝沙坦32例，纈沙坦21例，氯沙坦4例，替米沙坦3例，奧美沙坦3例及坎地沙坦1例；上述藥品的給藥劑量及給藥頻次均在指南推薦范圍內。274例患者達目標劑量148例，最大耐受量42例，總達標率為69.3%。245例使用β-受體阻滯劑患者中123例使用酒石酸美托洛爾，101例使用琥珀酸美托洛爾，2例聯合使用酒石酸美托洛爾及琥珀酸美托洛爾，其他涉及品種包括比索洛爾14例，卡維地洛4例，尼群洛爾1例，上述藥品用法用量均符合指南推薦。245例用藥患者達目標劑量42例，最大耐受量61例，總達標率為42.0%。301例使用醛固酮受體拮抗劑的患者均選用螺內酯，剔除4例因腎功能異常停藥患者，297例患者中4例給藥劑量為60 mg/d，5例為40 mg/d，其余均為20 mg/d。所有患者均達目標劑量(達標率為100.0%)，見表3。

2.5 不良反應及藥品停用 274例使用ACEI/ ARB患者，4例患者使用ACEI出現干咳，改用ARB。245例使用β-受體阻滯劑的患者，5例患者出現心動過緩，均給予減量使用。11例聯合使用ACEI/ARB及MRA患者曾出現一過性血鉀升高(血鉀＞5.5 mmol/L)，均未停用，加強利尿治療后復查血鉀正常。

表3 代表藥物用法用量及劑量達標率

3 討 論

根據DCM分期，藥物治療分為3個階段：在DCM早期，患者僅有心臟結構改變而無心力衰竭的臨床表現，藥物干預主要為ACEI或ARB、β-受體阻滯劑，以達到減少心肌損傷和延緩病變發展的目的；在DCM中期，患者已出現心力衰竭臨床表現，治療上除應用利尿劑控制和消除液體潴留外，對于無禁忌證患者應盡可能使用ACEI或ARB以及β-受體阻滯劑，在有中、重度心力衰竭的患者可酌情使用醛固酮受體拮抗劑和地高辛；在DCM晚期，患者常伴有頑固性終末期心力衰竭，在使用利尿劑、ACEI或ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等藥物治療基礎上，需考慮應用cAMP正性肌力藥物治療[3]。

調查發現，我院DCM患者ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用率分別為85.9%、74.7%，較指南推薦“所有患者如無禁忌證均應當使用兩類藥物”存在一定差距。而指南推薦的“DCM中、晚期患者使用了前兩類藥物之后仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)，LVEF≤40%的可考慮使用醛固酮受體拮抗劑”[1]，我院未完全遵循。在醛固酮受體拮抗劑的使用上存在超適應證用藥，如DCM早期的患者、DCM中晚期但LVEF正常的患者也使用該藥。分析原因可能為：ACEI/ARB和β-受體阻滯劑均有明顯的降壓作用，兩類藥物同時使用，容易造成患者血壓過低而不能耐受[4]，而醛固酮受體拮抗劑對血壓、心率影響小[5]，用藥后患者多可耐受，加用及維持過程較容易。另有9例患者存在禁忌證(腎功能Cr＞221.0 μmol/L)仍堅持使用螺內酯，盡管患者腎功能未進一步惡化，也未出現持續的高鉀血癥，但此類用法仍應嚴格避免。

參考指南推薦[3]，DCM各階段患者如無禁忌證均應當使用ACEI(或ARB)和β-受體阻滯劑，即兩藥的聯合用藥率應達到100%，而實際調查發現采取兩類藥聯合的患者僅占63.2%，與指南存在較大差距。醛固酮受體拮抗劑的使用原則上應在前兩類藥已經使用而療效不佳之后，但本調查中，有19.3%和9.6%的患者分別采取醛固酮受體拮抗劑聯用ACEI/ARB、或β-受體阻滯劑，原因如前所述，在不能保證前兩類藥聯合應用的情況下，合用醛固酮受體拮抗劑可一定程度加強神經內分泌抑制治療。

本調查中涉及的ACEI包括培哚普利、貝那普利，ARB包括厄貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦等，用法用量均符合指南推薦，但ARB類藥物的給藥劑量普遍偏低，遠低于指南推薦的目標劑量。而在ACEI/ ARB的選擇上也較為隨意，指南推薦ACEI應當作為心衰治療的首選用藥，ARB僅作為不能耐受ACEI患者的替代用藥[1]；而本調查中的274例使用ACEI/ARB的患者中使用ARB者64例，比例高達23.4%，僅有4例患者因使用ACEI出現干咳而改用ARB，其余60例患者并無特殊原因而未首選ACEI治療，也值得商榷。β-受體阻滯劑主要涉及酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等，用法用量均較合理，但1例患者選擇尼群洛爾值得商榷，因目前β-受體阻滯劑治療慢性心衰的循證醫學證據主要集中在前述四類藥物，也僅推薦這四類藥物用于改善心衰預后[6-7]。301例使用醛固酮受體拮抗劑的患者均選擇螺內酯，用法用量均較合理。

三類神經內分泌抑制劑的劑量達標率存在較大差異，醛固酮受體拮抗劑達標率100.0%最高，其次為ACEI/ARB 69.3%(目標劑量54.0%、最大耐受量15.3%)，β-受體阻滯劑達標率最低42.0%(目標劑量17.1%、最大耐受量24.9%)。其中，ACEI/ARB和β-受體阻滯劑達標率普遍較低，分析原因仍與血壓、心率影響有關：①ACEI/ARB降壓作用顯著，稍微增加劑量即可能使患者血壓明顯下降而無法維持用藥，易受患者血壓限制無法加至目標劑量；②β-受體阻滯劑除對血壓有影響外，還具有顯著的降心率作用，因此β-受體阻滯劑的加量比ACEI/ARB更難，也導致這類藥物的劑量達標率低于前者，且更多患者達到最大耐受量也說明了這一問題；③調查中老年患者比例高，該人群更易發生體位性低血壓，導致腦供血不足[8]，醫生為避免發生此類問題更愿意將患者血壓維持在稍高水平(如100/70 mmHg)，也使ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的劑量達標率偏低。

我院三類神經內分泌抑制劑在擴張型心肌病患者中使用率較高，但ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的聯合用藥率及劑量達標率偏低。

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Analysis on usage of neuroendocrine inhibitors in patients with dilated cardiomyopathy.

XIE Xin-miao1,LI Jing2. 1.Department of Pharmacy,Wuxi No.2 People's Hospital,Nanjing Medical University,Wuxi 214002,Jiangsu,CHINA;2. Department of Pharmacy,Wuxi People's Hospital,Nanjing Medical University,Wuxi 214023,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the usage of neuroendocrine inhibitors in patients with dilated cardiomyopathy.MethodsThe usage of three types of neuroendocrine inhibitors,including angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)or angiotensinⅡreceptor blocker(ARB),β-blocker and aldosterone receptor antagonist(MRA),in 332 cases of patients with dilated cardiomyopathy,who admitted to our hospital from January 2014 to December 2015,were retrospectively analyzed.ResultsIn 332 cases,the usage rates of ACEI/ARB,β-blocker and MRA were respectively 85.9%,74.7%and 94.4%.56.9%of patients accepted the combination therapy of three types of neuroendocrine inhibitors.The rates of reaching standard dose of ACEI/ARB,β-blocker and MRA were respectively 69.3%,42.0%and 100.0%.ConclusionThe usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in dilated cardiomyopathy patients are high,but the combination use and the rates of reaching standard dose ofACEI/ARB and β-blockers are somewhat low.

Dilated cardiomyopathy;Heart failure;Neuroendocrine inhibitors

R542.2

D

1003—6350（2016）18—3065—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.051

2016-03-16)

李靜。E-mail：wx_xm@sina.com