腺樣囊性癌8例報告并文獻復習

?

腺樣囊性癌8例報告并文獻復習

連成，任夢薇，任立參，徐文*

(吉林大學第二醫院 腫瘤血液科，吉林 長春130041)

腺樣囊性癌為一種起源于上皮組織、具有獨特生物學行為特點的惡性腫瘤，多于頭頸部涎樣組織發病，其中以腮腺為主。常生長緩慢，但易沿神經擴展并順其逐漸轉移，早期常出現神經受累癥狀，如感覺異常、麻術、疼痛及面癱等，在腫瘤晚期可發生轉移，肺部較為常見[1]。腫瘤可發生在所有的年齡階段，中老年較多，無明顯性別差異，患者術后復發率、轉移率均較高，預后相對不佳。本文報告了我院近幾年收治的8例腺樣囊性癌患者，并對相關文獻做一簡要回顧，旨在明確其臨床特點及治療方案。

1病例資料

今收集于我院就診的8例腺樣囊性癌患者。患者年齡均位于45-65歲，首發于鼻腔4例，外耳道1例，乳腺1例，肺1例，舌根1例。6例經過手術治療后，未行放化療。其中2例分別于術后6年，7年復發轉移，給予規律化療(按頭頸部腫瘤方案)后，隨訪病情穩定，進展緩慢。1例于術后給予輔助放療，現隨訪病情基本穩定。8例中1例首發乳腺腺樣囊性癌患者，術后曾在外院聯合化療(具體方案不詳)，術后7年發現肺轉移，再次給予化療，療效不明顯。病情緩慢進展。術后15年出現頭部皮膚腫塊伴疼痛，臨床咳嗽癥狀明顯。肺CT提示轉移病灶明顯增多，給予脂質體阿霉素化療1次，咳嗽及頭皮腫塊疼痛癥狀減輕。但拒絕繼續化療。2月后行頭皮腫塊手術切除，頭部皮膚腫塊切除術后病理：腺樣囊腺癌(圖1)，免疫組化(圖2)：CD117部分表達陽性。因拒絕化療，給予口服伊馬替尼進行治療，但因其副作用較重而停止應用，現隨訪病情發展緩慢。

圖1病理：腺樣囊腺癌，HE染色，X400倍圖2免疫組化：CD117部分陽性，X200倍

2討論

腺樣囊性癌一般病程長、進展較為遲緩，然而腫瘤浸潤性生長，極易向周圍組織轉移。既往認為該病的5年生存率可達到較高水平，但是其10年生存率有明顯下降。2005年WHO的報告[2]指出了腺樣囊性癌較低的長期生存率，然而Ellington 等人[3]在2012年的一項基于對美國1973年和2003年之間3026例腺樣囊性癌患者研究中發現，該疾病可能擁有較高長期生存率，該研究中表明疾病5年、10年生存率分別可達到90%、80%，其中11.57%的患者出現遠處轉移。此外，Gomez等人[4]在2008年一項基于59例腺樣囊性癌患者的研究中，得出其5年、10年生存率為87%、65%，其中34%出現遠處轉移。生存率數據的差異可能與患者入組時的臨床分期、組織學分級、是否選擇術后輔助放/化療及患者的社會經濟條件等因素相關，但不可否認的是，目前對于此種疾病，尚缺乏可靠的、能夠明顯改善生存的系統性治療方案。

腺樣囊性癌比較容易向遠處發生轉移，大致為26%-40%，其中肺臟轉移發生率較高，是此類病人的主要致死因素之一。Fordice等人[5]于一項回顧性研究中發現接近21.9%的涎腺腺樣囊性癌病人在經過包括手術、放療、化療等措施干預后，仍然出現腫瘤的肺轉移，而這種特性是該疾病遠期生存率較低的一個重要原因。本文所述8例腫瘤患者中，其中3例發生肺轉移，雖然通過化學藥物等治療后，病人的病情及癥狀均得到了不同程度的緩解，但疾病扔緩慢進展。

因其特殊的生物學行為，手術切除仍為患者目前首選的治療方法，手術治療時除了需完成通常的原發灶擴大切除術，尚需同時切除受累神經及有可能侵襲的組織，并在術后輔以相關的放/化療[6]。術中應盡最大努力徹底地切除腫瘤組織有利于治療腺樣囊腺癌，同時最大程度上預防腫瘤復發。當腫瘤出現復發、轉移等無法通過手術切除的情況時，預后通常較差。

放射治療對腺樣囊性癌的治療具有一定臨床意義，但僅通過放療的手段并不足以達到治愈或者完全緩解。通常認為術后輔助放療能幫助清除殘留的腺樣囊性癌腫瘤細胞，可能有助于對腫瘤局部復發和遠處轉移的控制[7]。近來，以碳離子為代表的重離子放射治療也越來越受到矚目，Jensen等人[8]收集了1998-2013年以來應用適形調強放射聯合C12治療的309例患者，中位隨訪33.9個月，與對照組相比腫瘤的局部控制及總生存率均有明顯改善。

鑒于腺樣囊性癌呈惰性成長特征，應用化學治療可否使此類患者受益備受爭議。常見的應用于腺樣囊性癌的化療藥物包括蒽環類藥物、順鉑、吉西他濱、紫杉醇及氟尿嘧啶等。Dodd等人[9]通過分析114篇相關報道指出，化療的反應率通常較低，有效持續時間也較短。Papaspyrou等人[10]同樣認為化療在腺樣囊性癌綜合治療中起到的治療價值有限并不能使患者很好的受益。

除了傳統的徹底的手術治療、放療、化療及綜合治療，針對腺樣囊性癌進行分子靶向治療的研究也在進行，且取得一定成果。Younes等人[11]實驗證實EGFR和ErbB2的表達和腺樣囊性癌的預后差關系密切，細胞內高表達證實了EGFR可能在腺樣囊性癌轉移中有著極大作用。Agulnik等人[12]對19例EGFR和ErbB2表達陽性晚期腺樣囊性癌患者進行拉帕替尼治療，15例患者病情進展得到控制，而4例患者出現疾病發展，提示拉帕替尼可能對控制腺樣囊性癌的進展和轉移具有一定作用。Hitre[13]等人應用西妥昔單抗聯合放/化療治療復發或遠處轉移腺樣囊腺癌病人中，有效率超過40%。其他可能與該疾病遠處轉移相關的因子包括尿激酶受體[14]、酪氨酸激酶受體EphA2和其配體EphrinA1[15]以及表皮調節素Epiregulin、平足蛋白[16]。這些因子在腫瘤組織中過度釋放，或許促進腫瘤的體外遷移和增強其侵襲能力，但它們的實踐意義以及對臨床治療的指導價值尚有待進一步的研究。

大部分腺樣囊性癌腫瘤細胞CD117表達陽性同時伴有C-kit基因過表達。在Sequeiors-Santiago等人[17]在研究中發現C-kit基因陽性表達的腺樣囊性癌病人死亡率較高。而CD117在各種細胞中均有表達，在腫瘤細胞中的表達可促進腫瘤的進展，可以作為酪氨酸激酶選擇性抑制劑作用靶點之一。甲磺酸伊馬替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，現已有研究針對其特點用于腺樣囊性癌進行靶向治療。甲磺酸伊馬替尼除了能夠抑制同C-kit蛋白等受體相關酪氨酸激酶，同時針對腺樣囊性癌中C-kit的過表達也存在一定療效。但在隨后一系列研究中，得出的結論不盡相同，Pfeffer等人[18]和Ochel等人[19]的研究同樣沒有顯示出伊馬替尼治療中晚期腺樣囊性癌使患者受益。然而，Faivre等人[20]的一項Ⅱ期多中心臨床試驗的初步結果表明，對于一部分腺樣囊性癌患者，伊馬替尼可能具有一定的抗癌作用。同樣Alcedo等人[21]也報道兩例應用伊馬替尼治療唾液腺腺樣囊性癌獲得成功病例。故該靶點是否作為一個有效的目標治療腺樣囊性癌仍需要相關臨床研究證實。

我們總結近3年收治的8個腺樣囊腺癌患者，以頭頸部首發為多。發病距今時間都較長，發生轉移部位以肺部為主。即使肺部轉移，病情進展也較為緩慢，僅第8例原發乳腺的患者病史15年，近1年出現咳嗽、胸痛及頭部皮膚腫物。通過脂質體阿霉素治療1個療程，癥狀緩解，但拒絕繼續化療，很快胸痛等癥狀再次出現，同時頭部皮膚腫物增大、疼痛。隨后行手術切除。根據文獻報道，我們給予頭皮復發病灶切除后病理行CD117免疫染色，C-kit表達是部分陽性。由于病人拒絕化療，后給予口服伊馬替尼，前期患者癥狀得到一定程度緩解，但因服藥惡心嘔吐停止進一步治療，現疾病目前進展緩慢，長期療效仍在評估中。

綜上所述，腺樣囊性癌病情發展慢，生存期長，易發生轉移，常規治療方案為徹底的手術治療及術后輔助放射治療，化療和分子靶向治療療效如何仍缺乏證據，需要進一步的相關臨床研究和試驗以進一步明確。

參考文獻：

[1]Binesh F,Akhavan A,Masumi O,et al.Clinicopathological review and survival characteristics of adenoid cystic carcinoma[J].Indian J Otolaryngol Head Neck Surg,2015,67(1):62.

[2]Barnes L,Eveson JW,Reichart P,World Health Organization classification of tumors: pathology and genetics[J].IARC,Lyon,2005.

[3]Ellington CL,Goodman M,Kono SA,Adenoid cystic carcinoma of the head and neck.Incidence and survival trends based on 1973-2007 surveillance,epidemiology,and end results data[J].Cancer,2012,75:109.

[4]Gomez DR,Hoppe BS,Wolden SL.et al.Outcomes and prognostic variables in adenoid cystic carcinoma of the head and neck:a recent experience[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys,2008,70:1365.

[5]Fordice J,Kershaw C,EI-Naggar AD,et al.Adenoid cystic carcinoma of head and neck: predicts of morbidity and mortality[J].Arch Otolaryngnol Head Neck Surg,1999,125(2):149.

[6]李正江,唐平章,徐國鎮,等.126例涎腺腺樣囊性癌的療效及預后因素[J].中華放射腫瘤學雜志,1999,8:204 .

[7]譚向榮,葛明華.頭頸部腺樣囊性癌的治療進展[J].中國腫瘤,2011,20(11):847.

[8]Jensen AD,Poulakis M,Nikoghosyan AV,et al.High-LET radiotherapy for adenoid cystic carcinoma of the head and neck: 15 years' experience with raster-scanned carbon ion therapy[J].Radiother Oncol,2015,167(15):245.

[9]Dodd RL,Slevin NJ.Salivary gland adenoid cystic carcinoma: a review of chemotherapy and molecular therapies[J].Oral Oncol,2006,42(8):759-.

[10]Papaspyrou G,Hoch S,Rinaldo A,et al.Chemotherapy and targeted therapy in adenoid cystic carcinoma of the head and neck: a review[J].Head Neck,2011;33(6):905.

[11]Younes MN,Park YW,Yazici YD,et al.Concomitant inhibition of epidermal growth factor and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases reduces growth and metastasis of human salivary adenoid cystic carcinoma in an orthotopic nude mouse model[J].Mol Cancer Ther,2006,5(11):2696.

[12]Agulnik M,Cohen EW,Cohen RB,et al.Phase II study of lapatinib in recurrent or metastatic epidermal growth factor receptor and/or erbB2 expressing adenoid cystic carcinoma and non adenoid cystic carcinoma malignant tumors of the salivary glands[J].J Clin Oncol,2007,25(25):3978.

[13]Hitre E,Budai B,Takácsi-Nagy Z,et al.Cetuximab and platinum-based chemoradio- or chemotherapy of patients with epidermal growth factor receptor expressing adenoid cystic carcinoma: a phase II trial[J].Br J Cancer,2013,109(5):1117.

[14]Abu-Ali S,Sugiura T,Takahashi M,et al.Expression of the urokinase receptor regulates focal adhesion assembly and cell migration in adenoid cystic carcinoma cells[J].J Cell Physiol,2005,203(2):410.

[15]Shao Z,Zhu F,Song K,et al.EphA2/EphrinA1 mRNA Expression and Protein Production in Adenoid Cystic Carcinoma of Salivary Gland[J].J Oral Maxillofac Surg,2013,278(12):1613.

[16]Wu HM,Ren GX,Wang LZ,et al.Expression of podoplanin in salivary gland adenoid cystic carcinoma and its association with distant metastasis and clinical outcomes[J].Mol Med Rep,2012,6(2):271.

[17]Sequeiros Santiago G,Rodrigo Tapia JP,Llorente Pendás JL,et al.Prognostic factors in adenoid cystic carcinoma of salivary glands[J].Acta Otorrinolaringol Esp,2005,56(8):361.

[18]Pfeffer MR,Talmi Y,Catane R,et al.A phase II study of imatinib for advanced adenoid cystic carcinoma of head and neck salivary glands[J].Oral Oncol,2007,43:33.

[19]Ochel HJ,Gademann G,Rocken C,et al.Effects of imatinib mesylate on adenoid cystic carcinomas[J].Anticancer Res,2005;25:3659.

[20]Faivre S,Raymond E,Casiraghi O,et al.Imatinib mesylate can induce objective response in progressing,highly expressing KIT adenoid cystic carcinoma of the salivary glands[J].J Clin Oncol,2005,23:6271.

[21]Alcedo JC,Fabrega JM,Arosemena JR,et al.Imatinib mesylate as treatment for adenoid cystic carcinoma of the salivary glands:report of two successfully treated cases[J].Head Neck,2004,26:829.

(收稿日期：2015-01-26)

作者簡介：徐文 (1965-)，女，碩士，教授，主任醫師，吉林大學第二醫院，主要從事腫瘤血液相關的防治研究。

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)02-0317-03