人尿激肽原酶對急性腦梗死患者側枝循環的影響及其臨床評估

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人尿激肽原酶對急性腦梗死患者側枝循環的影響及其臨床評估

郭君君1，苗陽2，王璐1，劉洪雨1，王立波1，包曉群1，莽靖1*，王欣3*，徐忠信1

(1.吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫院 神經內科，吉林 通化134000；

3.吉林大學第二醫院 檢驗科，吉林 長春130041)

顱內側支循環的建立和開放狀態與急性腦梗死所致腦缺血損傷的程度以及患者的預后密切相關[1，2]。近年來已有基礎及臨床研究探討了人尿激肽原酶(HUK)在促進腦組織血運重建過程中相關側枝循環機制，為其臨床應用提供了部分參考依據[3]。但目前HUK與顱內側枝循環建立的相關性研究數量與模式尚未能達到提供循證醫學證據程度，其臨床評估方法尚需進一步探討。本研究通過單中心前瞻性臨床試驗，觀察急性腦梗死患者在應用HUK治療前后NIHSS評分及TCD血流動力學指標變化，進一步探討HUK對急性腦梗死患者神經功能及顱內血流動力學的影響，探討可能相關的側枝循環開放機制及臨床檢測手段。

1對象與方法

1.1病例來源納入病例均來源于2013年1月至2015年1月吉林大學中日聯誼醫院神經內一科住院急性頸內動脈系統腦梗死患者。

1.2納入標準(1)年齡在18-80周歲之間；(2)參照第四屆全國腦血管病學術會議的腦梗死診斷標準[4]；(3)OCSP分型為前循環或部分前循環腦梗死；(4)發病在48 h內，4分≤NIHSS評分≤20分。

1.3排除標準(1)存在嚴重系統性疾病以及精神障礙；(2)既往2次以上腦卒中且遺留有嚴重的神經功能障礙者；(3)腦出血及其他出血性疾病的急性期；(4)血壓低于100/70 mmHg或近3天內應用ACEI類降壓藥的患者；(4)TCD檢查無法探及顱內血管的患者；(5)妊娠或哺乳期患者。

1.4試驗分組根據干預手段不同將全部入組患者隨機分為HUK組及對照組，共納入92例，其中HUK組48例，對照組44例，兩組性別、年齡、血壓、血糖、血脂等基線水平指標比較無統計學差異(P>0.05)。

1.5干預HUK組每日給予人尿激肽原酶0.15PNA(加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注時間不少于50 min)，對照組每日給予疏血通注射液6 ml(加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中)。兩組干預時間均為14天，同時給予抗血小板聚集、調整血壓、血脂、血糖等常規對癥及二級預防干預。

1.6檢測方法兩組患者分別在治療前、用藥后7天及14天3個時間點進行檢測評估。應用NIHSS評分以評價其臨床神經功能缺損程度，應用TCD檢查評估顱內側枝循環建立及開放狀態。檢測指標為大腦前動脈、大腦中動脈及大腦后動脈的平均血流速度(Vm)。

1.7統計學方法應用Microsoft Office Excel 2007收集整理數據，應用SPSS13.0行統計學分析，計量資料的均數間比較采用t檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2結果

表1　干預不同時間點HUK組與對照組NIHSS評分比較

a:與對照組比較P>0.05，b:與對照組比較P<0.05，c：與對照組比較P<0.05;d:與治療前比較，P<0.05;e:與治療7天比較，P<0.05;f:與治療前比較，P<0.05;g:與治療7天比較，P<0.05.

表2　干預不同時間點ACA、PCA平均血流速度(Vm)比較(單位：cm/s)

a：與患側比較，P>0.05；b：與患側比較，P>0.05；c：與對照組比較，P>0.05；d：與對照組比較，P>0.05；e:與治療前比較，P<0.05；f:與治療前比較，P<0.05；g:與對照組治療7天比較，P<0.05；h：與治療前比較，P<0.05；i：與治療7天比較，P<0.05；j:與治療7天比較，P<0.05;jk:與治療前比較，P<0.05;l:與對照組治療7天比較，P<0.05;m:與治療7天比較，P<0.05;n:與治療7天比較，P<0.05;o:與對照組治療14天比較，P<0.05;p:與對照組治療14天地比較，P<0.05。

表3　干預不同時間點MCA平均血流速度

a：與患側比較，P>0.05；b：與對照組比較，P>0.05；c：與對照組治療7天比較，P<0.05；d：與治療7天相比，P<0.05；e：與對照組治療14天比較，P<0.05;f;與治療前比較，P<0.05;g:與治療前比較，P<0.05;h;與治療7天比較，P<0.05。

3討論

缺血性腦卒中的主要病理及病理生理過程是局部腦組織的血液灌注突然中斷導致腦細胞急性缺血壞死。在超早期及時有效的溶栓治療可減輕神經功能缺損癥狀、改善疾病預后，但由于適應癥、醫療條件的限制，在時間窗內的血管再通治療受到一定的限制[5]。因此，對于無法在時間窗內有效開通閉塞血管或溶栓治療無效患者的后續序貫治療一直是國內外研究的熱點問題之一。近年來，基于溶栓時間窗之后腦血流重建相關藥物及其作用機制研究已經取得了一定進展，其中一些研究證實了顱內側枝循環的開放狀態與腦血流重建密切相關[6]。在相關藥物開發研究中，有動物實驗研究證實了HUK可明顯改善缺血半暗帶的血液灌注，逆轉缺血半暗帶區腦細胞缺血壞死，進而減輕腦缺血面積，改善神經功能缺損癥狀[7]。目前也有一定數量臨床研究表明人尿激肽原酶可在急性期改善腦梗死患者神經缺損癥狀，其機制可能與其促進側枝循環開放有關[8]。但目前HUK與顱內側枝循環建立的相關性研究數量尚較少，且多為回顧性研究，尚未能達到提供循證醫學證據的程度，且其相應的側枝循環臨床評估方法尚需進一步探討。

本研究通過單中心前瞻性臨床試驗，觀察急性腦梗死患者在應用HUK治療前后NIHSS評分，探討HUK對急性腦梗死患者神經功能的影響。結果顯示，與治療前比較，實驗組和對照組在用藥后7天及14天的NIHSS評分均明顯降低；與對照組比較，實驗組可明顯改善神經功能缺損癥狀，臨床治療有效率高于對照組。一方面，本研究結果進一步證實了人尿激肽原酶對非溶栓時間窗內急性前循環腦梗死治療的有效性，與國內外相關研究相一致；另一方面，作為單中心的一項前瞻臨床試驗，本研究也為人尿激肽原酶在急性腦梗死治療中應用的循證依據積累了基礎數據。

為進一步探討人尿激肽原酶參與急性腦組織缺血后血液循環重建的可能機制，本研究采用TCD方法對干預不同時間點雙側MCA、ACA及PCA等目標血管的血流速度進行了檢測。結果顯示：在各組基線血流速度無顯著差異的前提下，在治療第7天及14天，HUK組患側ACA、PCA、MCA血流速度較明顯增快；在治療第7天及14天，與對照組比較，HUK組ACA、PCA、MCA血流速度明顯增快。本研究結果一方面提示了顱內側枝循環開放和(或)重建是急性腦梗死后維持病灶血流重建的重要代償機制；另一方面也間接證實了HUK在促進顱內側枝循環開放和(或)重建中的作用。本部分研究結論與國內多數研究相一致，但在檢測手段方面本研究簡化了目前對側枝循環的評估方法，其更具有臨床應用意義。

目前臨床上評價側枝循環的建立常用DSA、MRA、CTA及TCD，其中DSA是公認檢查腦血管疾病的“金標準”，但由于其為有創性檢查，限制了DSA技術在臨床上的應用[9]。而由于費用高、造影劑過敏、不能反映靶血管血流速度和血流量等原因，限制了MRA及CTA的臨床應用。相比之下，TCD作為一項簡便、無創的檢查手段廣泛應用于臨床，其通過檢測顱內血管血流速度變化，可評估腦血管側支循環建立情況，具有較高的特異性和敏感性[10]。本研究中，在治療前、用藥第7天、用藥第14天分別應用TCD檢測了入組患者的雙側MCA、ACA及PCA平均血流速度，結果顯示治療第7天及第14天同用藥前比較，HUK組ACA、MCA、PCA血流速度均明顯增快(P<0.05)。本研究結果一方面證實了HUK在促進顱內側枝循環開放和(或)重建中的作用；另一方面，由于入組病例相對較少及缺少一定的金標準對照，未形成評價模型，尚處于對簡化目前側枝循環評估方法的嘗試性探索階段。

綜上，本研究結果證實了人尿激肽原酶可改善急性腦梗死患者的神經功能缺損，其機制可能與其促進多級側枝循環開放有關，TCD可作為一種簡單且較為準確的顱內側枝循環評估手段。

參考文獻：

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[10]Vernieri F,Tibuzzi F,Pasqualetti P,et al.Transcranial Doppler and near-infrared spectroscopy can evaluate the hemodynamic effect of carotid artery occlusion[J].Stroke,2004,35(1):64.

(收稿日期：2015-08-16)

作者簡介：郭君君(1990-)，女，碩士研究生，主要從事臨床神經病學。

文章編號：1007-4287(2016)02-0201-03

*通訊作者

基金項目：吉林省科技發展計劃項目(20130206045SF)