自然殺傷性T細(xì)胞在肝病中的功能作用

洪俊強(qiáng)　涂德軍　張啟龍

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自然殺傷性T細(xì)胞在肝病中的功能作用

洪俊強(qiáng)涂德軍張啟龍

521000廣東潮州解放軍第一八八醫(yī)院腫瘤科

自然殺傷性T(natural killer T cell，NKT)細(xì)胞是非特異性T淋巴細(xì)胞的一類(lèi)亞群，可同時(shí)表達(dá)自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞的相關(guān)受體，與自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞共享部分表型及功能[1]。NKT細(xì)胞可被分為兩類(lèi)亞群：Ⅰ型(iNKT)及Ⅱ型NKT細(xì)胞(iiNKT)。其中iNKT也被稱(chēng)為經(jīng)典N(xiāo)KT，其可以表達(dá)部分變異的T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)，這種變異在小鼠表現(xiàn)為Va14Ja18/Vb2、Vb7、Vb8突變，在人類(lèi)則表現(xiàn)為Va24Ja18/Vb11突變。iNKT占肝臟中NKT細(xì)胞的絕大多數(shù)(約95%)，可廣泛的識(shí)別各類(lèi)抗原遞呈細(xì)胞遞呈的抗原復(fù)合物[2, 3]。iNKT能夠被脂類(lèi)抗原(α-半乳糖神經(jīng)酰胺(α-GalCer))或多類(lèi)細(xì)胞因子(如：IL-12)激活。相反的，iiNKT表達(dá)更多分化的特異性TCR，其只在肝臟中占NKT細(xì)胞的5%，可對(duì)哺乳動(dòng)物及微生物的磷脂及硫苷脂產(chǎn)生特異性應(yīng)答[4]。除了經(jīng)由糖脂類(lèi)抗原的激活，NKT也能被IL-12及IL-18等炎癥因子誘導(dǎo)發(fā)生遷移及分化[5]。NKT的應(yīng)答反應(yīng)也包括與肝臟其他細(xì)胞之間的相互作用，如肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)、庫(kù)普弗細(xì)胞、竇狀內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞[6]。大量的研究均提示NKT在肝臟損傷、炎癥、再生、纖維化及腫瘤形成中發(fā)揮著重要且十分復(fù)雜的功能[7, 8]。因此，本文就肝臟炎癥、纖維化及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)中NKT細(xì)胞的相關(guān)功能研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

一、肝損傷及炎癥中NKT細(xì)胞的功能

肝臟的損傷及炎癥在臨床上十分常見(jiàn)，可被急慢性肝炎病毒、酒精、肝毒性藥物、脂肪蓄積及自身免疫損傷等多種因素引起[9]。肝臟中的主要細(xì)胞是肝細(xì)胞，其可在損傷及炎癥中容易受到多方面因素影響從而導(dǎo)致多種模式的細(xì)胞死亡(如凋亡、壞死、自噬)。肝臟也是固有免疫系統(tǒng)的重要組成器官，包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、HSC、庫(kù)普弗細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、NK及NKT細(xì)胞等幾乎所有類(lèi)型的細(xì)胞都參與了機(jī)體固有免疫應(yīng)答[10]。肝臟固有免疫細(xì)胞(庫(kù)普弗、DC、NK及NKT等)及炎癥分子(細(xì)胞因子、趨化因子、急性時(shí)相蛋白等)在肝臟炎癥的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。其中，NKT可刺激Th1(分泌IFN-γ、THF-α)、Th2(分泌IL-4、IL-13)及Th17(IL-17、IL-22)細(xì)胞分泌的相關(guān)功能因子的快速生成，這些細(xì)胞因子在肝病中的功能十分復(fù)雜，這也提示NKT在肝損傷及炎癥中功能的多樣性[11]。肝損傷及炎癥時(shí)同樣也存在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化因子分泌、NKT相關(guān)細(xì)胞凋亡配體的分泌等，這些也是NKT相關(guān)免疫微環(huán)境形成及功能作用發(fā)揮的體現(xiàn)[12]。NKT可被刀豆凝集素A(concanavalin A，COA)或磷脂抗原α-GalCer活化，并誘導(dǎo)肝損傷及炎癥。在COA誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NKT調(diào)節(jié)的肝損傷及炎癥可導(dǎo)致多種促炎癥因子的產(chǎn)生，這些因子包括IFN-γ、IL-4、IL-5,IL-13、TNF-α、TNF-135、TNF-136及TNF-137等，其共同促進(jìn)了藥物損傷相關(guān)肝炎的發(fā)生[13]。同時(shí)，NKT激活后也可經(jīng)由多種途徑進(jìn)行自我平衡調(diào)節(jié)，如活化的NKT可產(chǎn)生IL-4，其能夠促進(jìn)NKT增殖，并通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)增強(qiáng)促增殖效果；同時(shí)NKT也產(chǎn)生IFN-γ，其可以通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)模式抑制NKT增殖[7]。

另一方面，NKT介導(dǎo)的肝損傷的另一個(gè)重要機(jī)制是直接殺傷肝細(xì)胞。Huang等[14]基于HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，激活的NKT可上調(diào)自然殺傷2組型D類(lèi)(natural killer group 2 member D，NKG2D)配體的表達(dá)，從而誘導(dǎo)急性肝損傷。Hosoya等[15]的基于小鼠模型的最新研究中發(fā)現(xiàn)，COA誘導(dǎo)的STAT4+/-小鼠中，肝組織的NKT細(xì)胞FASL表達(dá)增強(qiáng)，特異性直接肝細(xì)胞毒性也顯著升高，NKT細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞存在直接殺傷作用。Synwk等[16]在針對(duì)蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)小鼠模型的研究中也發(fā)現(xiàn)，除外誘導(dǎo)直接的肝細(xì)胞殺傷，NKT也可經(jīng)由分泌Hedgenhog配體及骨橋蛋白促進(jìn)膽管細(xì)胞凋亡。在關(guān)于酒精性肝病中NKT細(xì)胞的最新研究也顯示，酒精誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化能夠募集和激活iNKT細(xì)胞，誘導(dǎo)對(duì)肝細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致酒精性肝病及肝損傷[17]。有趣的是，使用硫苷脂激活iiNKT或通過(guò)類(lèi)視黃醇抑制iNKT，可在酒精誘導(dǎo)的肝損傷動(dòng)物模型中發(fā)揮抑制炎癥及保護(hù)肝組織作用[18]。Tripathy等[19]基于急性HBV感染患者的研究中，與健康對(duì)照相比，NKT可出現(xiàn)表達(dá)增高，且分泌大量的IFN-γ。而Li等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，急性HBV感染1～2周后患者外周血循環(huán)中的NKT計(jì)數(shù)可出現(xiàn)顯著下降，待HBV清除及肝功能恢復(fù)正常后，NKT可逐漸恢復(fù)至健康對(duì)照水平。這些研究均提示NKT可能在HBV感染的早期參與非特異性免疫應(yīng)答來(lái)協(xié)助清除病毒。

二、肝纖維化中NKT細(xì)胞的功能

肝纖維化是由慢性肝病損傷后修復(fù)導(dǎo)致的膠原蛋白的蓄積，是極難逆轉(zhuǎn)的病理生理過(guò)程。肝纖維化的致病關(guān)鍵是具有促纖維化功能的HSC的激活及集聚[21]。在正常的肝臟組織中，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，并表達(dá)膠原纖維酸性蛋白(collagen fiber acidic protein，GFAP)及肌間線(xiàn)蛋白，以脂滴的形式儲(chǔ)存了人體約70%的維生素A[22]。HSC功能的異常改變是肝纖維化進(jìn)展的核心，對(duì)肝纖維化阻斷也集中在對(duì)HSC功能的調(diào)節(jié)上。盡管NKT構(gòu)成小鼠肝臟T細(xì)胞的30%，在人類(lèi)肝臟中也可達(dá)到10%～15%，但是其在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮何種功能仍未得到完全闡明。迄今為止的研究證據(jù)提示，NKT在調(diào)控肝纖維化的過(guò)程中同時(shí)扮演了抗纖維化及促纖維化的作用[23, 24]。與NKT功能作用不同的是，現(xiàn)在很清楚NK細(xì)胞在肝纖維中發(fā)揮著抑制纖維化的作用，其主要通過(guò)直接殺傷早期或衰老的活化HSC這一途徑[25]。與NK細(xì)胞相似的是，NKT也可以通過(guò)直接殺傷HSC來(lái)抑制肝纖維化，并產(chǎn)生抗纖維化功能細(xì)胞因子IFN-γ。近年來(lái)，Mitra等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-30能夠改善肝纖維，通過(guò)促進(jìn)NKT殺傷活化后的HSC，其主要經(jīng)由調(diào)節(jié)NKG2D配體與可誘導(dǎo)前體維甲酸1(retinoic acid early inducible 1，Rae1)之間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，已知NKT可以產(chǎn)生大量的抗纖維化因子IFN-γ，因此NKT抗纖維化的另一個(gè)途徑即是通過(guò)生成IFN-γ來(lái)實(shí)現(xiàn)的。IFN-γ不僅直接抑制HSC的活性，而且可增強(qiáng)NK/NKT的抗HSC細(xì)胞毒性，經(jīng)由上調(diào)NKG2D配體及TRAIL的表達(dá)。

另一方面，NKT的促纖維化效應(yīng)不僅在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠、原發(fā)性膽汁性肝硬化、CXCR6+/-小鼠及硫代乙酰胺(thioacetamide ，TAA)誘導(dǎo)的小鼠纖維化模型中，也在人NASH中觀察到。CXCR6-CXCL16趨化因子信號(hào)軸可以調(diào)控肝臟中NKT的募集及增殖，同時(shí)慢性肝病患者中這類(lèi)趨化因子存在著顯著上調(diào)[27]。NKT可以識(shí)別CD1d提呈的糖脂化抗體，這在NKT的發(fā)生中是必須的。基因上敲出CD1d可以導(dǎo)致iNKT及iiNKT的缺如。Ishikawa等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，CD1d敲出的小鼠對(duì)于TAA誘導(dǎo)的肝臟炎癥、損傷及肝纖維化耐受，從另一方面也提示NKT在TAA誘導(dǎo)的肝損傷模型中存在促進(jìn)炎癥與纖維化的作用。INKT在CCl4誘導(dǎo)的肝損傷及纖維化動(dòng)物模型中的作用是一把雙刃劍。Gao等[23]的研究證實(shí)，iNKT缺如的小鼠在CCl4誘導(dǎo)的肝損傷早期(2周內(nèi))存在肝損傷及肝纖維化程度的增強(qiáng)，提示內(nèi)源性脂類(lèi)抗原激活的iNKT可以抑制CCl4誘導(dǎo)的肝損傷及纖維化。總的來(lái)說(shuō)，iNKT在肝纖維的致病過(guò)程中具有復(fù)雜的功能效應(yīng)。一方面NKT通過(guò)抑制HSC活化來(lái)抑制肝纖維，另一方面其經(jīng)由增強(qiáng)肝臟炎癥及損傷來(lái)促進(jìn)纖維化的發(fā)生。NKT在不同的致病因素及肝病階段中對(duì)肝纖維化的影響取決于細(xì)胞功能狀態(tài)及所處微環(huán)境平衡的改變。因此，免疫細(xì)胞微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)，也是通過(guò)細(xì)胞干預(yù)途徑來(lái)阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要研究方向。

三、HCC中NKT細(xì)胞的功能

對(duì)NKT在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中功能的研究主要是使用α-GalCer進(jìn)行誘導(dǎo)激活。盡管α-GalCer的檢測(cè)已在臨床試驗(yàn)中用于評(píng)估癌癥的治療，但是NKT在HCC發(fā)生與發(fā)展中的具體功能機(jī)制仍未完全闡明[28]。α-GalCer可以誘導(dǎo)iNKT激活，導(dǎo)致IFN-γ的釋放及NK細(xì)胞活性下降。同時(shí)，其可以激活肝臟內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，通過(guò)CD40-CD40L之間的相互作用，特別是誘導(dǎo)DCs的成熟及上調(diào)共刺激因子(CD80及CD86)。通過(guò)使用α-GALCer來(lái)刺激產(chǎn)生IL-4，也能夠增強(qiáng)NKT的活性，引起遲發(fā)的細(xì)胞應(yīng)答激活。NKT不僅直接識(shí)別惡性細(xì)胞，而且經(jīng)由特異性殺傷腫瘤表達(dá)的相關(guān)CD1d抗原的巨噬細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[29]。

然而，也有研究認(rèn)為iiNKT具有對(duì)腫瘤的免疫抑制作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在大部分實(shí)體腫瘤患者中NKT的表達(dá)常常是降低的，而且iNKT的計(jì)數(shù)降低較iiNKT更為明顯。Schneiders等[30]對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，外周血液循環(huán)中NKT升高常常提示更好的臨床預(yù)后。也有一些研究顯示[31]，NKT在腫瘤所處的微環(huán)境中可出現(xiàn)增殖速度升高，并通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ及促進(jìn)CD8+T細(xì)胞分化增殖來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。盡管NKT主要存在于肝臟中，但是其在肝細(xì)胞癌變中的具體功能仍是存在爭(zhēng)議的。全新的證據(jù)提示，不同類(lèi)型的NKT可能在調(diào)控肝臟腫瘤的過(guò)程中發(fā)揮截然不同的作用。與上述情況相似的是，iNKT能夠通過(guò)釋放IFN-γ并激活包括NK細(xì)胞在內(nèi)的其他效應(yīng)細(xì)胞在肝臟中，來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[32]。肝臟腫瘤的發(fā)生與炎癥存在密切關(guān)系，在β半乳糖蛋白激活的HCC形成過(guò)程中，NKT的遺傳缺失可加速肝臟腫瘤的進(jìn)展。Anson等[33]的研究也發(fā)現(xiàn)，NKT能夠防止適宜于腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境的形成來(lái)阻止腫瘤發(fā)生，發(fā)揮抗腫瘤形成的特性。另一方面，Wolf等[34]的最新研究卻顯示，NKT對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用主要通過(guò)在腫瘤相關(guān)性炎癥中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)，而這種功能主要由iiNKT擔(dān)負(fù)。從NASH發(fā)展為HCC的過(guò)程中，NKT通過(guò)直接誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)及影響肝細(xì)胞增殖來(lái)加重脂肪性肝炎程度并促進(jìn)HCC發(fā)生。NKT在其中主要通過(guò)與CD8+T細(xì)胞協(xié)助來(lái)誘導(dǎo)對(duì)肝細(xì)胞的損傷。同時(shí)，一些早期的研究也提示iiNKT可以促進(jìn)HCC的生長(zhǎng)，主要通過(guò)產(chǎn)生Th2相關(guān)細(xì)胞因子，如IL-4/IL-13等，并可以抑制腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞活性[35]。總體上說(shuō)，關(guān)于NKT在HCC中的具體功能仍是存在爭(zhēng)議的。一般認(rèn)為iNKT通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ，促進(jìn)腫瘤的NK細(xì)胞激活，并殺傷腫瘤細(xì)胞或表達(dá)腫瘤細(xì)胞抗原的相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用；而iiNKT則抑制對(duì)腫瘤的免疫清除，發(fā)揮相反的作用。對(duì)不同病因?qū)е碌腍CC及NKT在腫瘤不同階段中發(fā)揮的作用的深入了解有助于臨床更優(yōu)化的治療選擇。

四、問(wèn)題及展望

NKT細(xì)胞作為一類(lèi)兼具NK細(xì)胞及T細(xì)胞功能的免疫細(xì)胞，其在各類(lèi)肝病中的作用正逐漸得到重視。針對(duì)NKT細(xì)胞在肝臟炎癥、纖維化、癌變過(guò)程中作用機(jī)制的深入研究有助于了解這類(lèi)病變的細(xì)胞及分子機(jī)制，為臨床診斷、預(yù)后及靶向治療提供新的選擇。隨著研究的深入，對(duì)NKT在各類(lèi)肝病中的功能作用將得到更深入的闡述，這些相關(guān)研究也會(huì)逐步得到更廣泛的臨床應(yīng)用。

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(本文編輯：張苗)

通信作者：洪俊強(qiáng)，Email：hongjunqiang001@163.com

(收稿日期：2015-12-27)