替諾福韋酯治療34例慢性乙型肝炎核苷(酸)類似物經治患者的臨床分析

屈莉紅　劉璐　鄭潔芳　趙慧　王怡菲　程婕　邵建國

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·論著·

替諾福韋酯治療34例慢性乙型肝炎核苷(酸)類似物經治患者的臨床分析

屈莉紅劉璐鄭潔芳趙慧王怡菲程婕邵建國

200120上海同濟大學附屬東方醫院感染科(屈莉紅，劉璐，鄭潔芳，趙慧，王怡菲，程婕)；南通市第三人民醫院消化科(邵建國)

【摘要】目的觀察替諾福韋酯(TDF)對慢性乙型肝炎(CHB) 核苷(酸)類似物經治患者的臨床療效。 方法回顧性分析TDF治療34例CHB核苷(酸)類似物經治患者48周的臨床資料，其中原發治療失敗患者18例、抗病毒耐藥患者16例。分析第12、24、48周時HBV DNA陰轉率、ALT復常率和48周的HBeAg血清轉換率以及不良事件發生率。兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。 結果第12、24、48周的HBV DNA陰轉率分別為35.3%、67.6%和94.1%。治療前及治療第12、24、48周的ALT分別為(63.9±18.9)、(49.8±11.9)、(42.7±7.3)和(35.1±3.9) U/L，治療前后比較，差異有統計學意義(F=36.3，P<0.05)，48周時ALT復常率為91.1% 。第48周時HBeAg陰轉率為25%，HBeAg血清轉換率為20%。治療期間，隨訪各時間點病毒學突破率為0，肌酸激酶(CK)超過正常上限(ULN)2倍發生率0。血肌酐(Scr)治療前為(75.1±11.1) μmol/L，治療48周時為(76.8±10.8) μmol/L，差異無統計學意義(t=0.578，P=0.565)。Scr超過ULN發生率0。骨密度變化發生率0，血磷低于ULN發生率0。結論對于核苷(酸)類藥物應答不佳和耐藥的CHB患者，TDF單藥治療能有效抑制病毒，且ALT復常率高，不良事件發生率低。

【關鍵詞】肝炎，乙型，慢性； 替諾福韋酯

替諾福韋酯(TDF)是快速、強效、高耐藥屏障的抗HBV藥物，國內外指南均推薦其為一線抗HBV藥物，同時也是其他核苷(酸)類藥物抗病毒治療應答不佳(原發治療失敗或病毒學突破)和對抗病毒藥物耐藥的慢性乙型肝炎(CHB)患者優先選擇的藥物[1-2]。本研究回顧性評價了34 例既往使用其他核苷(酸)類藥物治療應答不佳和耐藥的CHB患者改用TDF治療48周的療效和安全性。

資料和方法

一、 研究對象

回顧性分析2013年1月至2015年12月上海同濟大學附屬東方醫院門診使用TDF抗病毒治療且資料齊全的CHB患者。

入選標準：①符合2015年中華醫學會肝病學分會與感染病學分會聯合制定的慢性乙型肝炎防治指南診斷標準的CHB患者[2]；②既往使用核苷(酸)類藥物，目前出現應答不佳或耐藥患者。應答不佳包括原發性治療失敗和病毒學突破的患者。原發性治療失敗是指在患者依從性良好的情況下，用藥6個月后，患者血清HBV DNA下降<2 lg IU/mL。病毒學突破是指在不改變抗病毒治療藥物下，復查HBV DNA水平較治療中最低點上升1 lg IU/mL。

排除標準：①妊娠和哺乳期婦女；②其他肝炎病毒重疊感染者；③同時存在酒精性、藥物性、自身免疫性肝病等。

共納入研究對象34例，原發治療失敗患者18例(6例LAM治療、6例LDT治療、4例ADV治療、2例ETV治療)，抗病毒耐藥患者16例(8例LAM治療、6例LDT治療、2例ADV治療)；其中男29例，女5例，平均年齡(43.3±7.8)歲。改用TDF治療前HBeAg陽性患者占58.8%，HBV DNA定量為(6.24±6.71) lg IU/mL，ALT為(63.9±18.9) U/L。

二、治療方法

替諾福韋酯(葛蘭素史克公司生產) 300 mg，每天1次，口服。使用甘草酸二銨、雙環醇等降酶保肝藥物者剔除。

三、觀察指標

所有患者均在服藥前及服藥后第12、24、48周測定生物化學指標、病毒學指標，進行腹部超聲檢查。生物化學指標檢測采用羅氏COBAS8000 C702全自動生化儀及配套試劑盒，ALT正常范圍9～50 U/L。HBV血清學標志物檢測采用羅氏COBAS8000 C602全自動免疫分析儀及配套試劑盒，血清HBV DNA測定采用美國ABI 7300實時熒光定量PCR擴增儀及復星長征的乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒，檢測下限為500 IU/mL。

四、統計學方法

全部數據使用SPSS 22.0 for windows統計學軟件包分析處理，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、 TDF治療48周HBV DNA陰轉情況

34例患者更換TDF治療后，第12、24、48周的HBV DNA陰轉率分別為35.3%、67.6%和94.1%，其中2例患者4周時即出現HBV DNA陰轉，治療48周時僅有2例患者(1例患者為ADV應答不佳，1例患者為ADV耐藥)HBV DNA尚未低于檢測下限，但較治療前分別下降2.13 lg IU/mL和3.29 lg IU/mL。34例患者在TDF治療48周隨訪期間均無病毒學突破及耐藥發生。

二、 TDF治療48周HBeAg陰轉及血清學轉換情況

治療前共有HBeAg陽性20例，24周時出現3例患者HBeAg陰轉，48周時共有5例患者出現HBeAg陰轉，其中有4例患者出現HBeAg血清學轉換。治療期間未出現HBeAg陰性患者轉為HBeAg陽性患者。

三、 ALT復常情況

治療前34例患者ALT為(63.9±18.9) U/L，ALT異常率91.2%(31/34)，治療12周時ALT為(49.8±11.9) U/L，ALT異常率73.5%(25/34)，24周時ALT為(42.7±7.3) U/L，ALT異常率55.8%(19/34)，48周時ALT為(35.1±3.9) U/L，ALT異常率9%(3/34)。各時間點ALT異常率比較，差異有統計學意義(F=36.3，P<0.05)。

四、 TDF治療48周不良事件發生率

34例患者服用TDF期間耐受性良好，無惡心、嘔吐、失眠、皮疹發生。治療48周隨訪期間有5例次出現肌酸激酶超過正常值上限(ULN)，但均小于ULN 2倍，無肌肉酸痛、肌無力、肌肉萎縮等肌病發生。血肌酐(Scr)治療前為(75.1±11.1) μmol/L，治療48周時為(76.8±10.8) μmol/L，差異無統計學意義(t=0.578，P=0.565)。治療隨訪期間無患者發生Scr超過ULN。所有患者未見骨密度顯著變化，血磷均在正常范圍，長期安全性良好。

討 論

抗病毒治療能有效抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死，阻止肝纖維化的進展， 從而避免肝硬化失代償及其并發癥的發生。國內外最新指南均推薦抗病毒強效、低耐藥發生率的恩替卡韋(ETV)及替諾福韋酯(TDF)為一線抗病毒藥物[1-2]，而LAM、LDT和ADV由于抑制病毒能力弱、病毒耐藥突變的發生率高而不推薦一線使用。我國以往臨床使用LAM、LDT以及ADV相當普遍，故易出現治療失敗、病毒學突破以及病毒耐藥突變患者，導致疾病進展，嚴重者可發生肝功能衰竭。

TDF于2001年被美國FDA批準用于治療艾滋病患者，2008年批準用于治療慢性乙型肝炎。TDF口服吸收后水解為替諾福韋，可被細胞激酶磷酸化為具有藥理活性的替諾福韋二磷酸，后者可與5′-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA鏈后，由于缺乏3′-OH基團導致DNA延長受阻，從而阻斷病毒的復制[3]。TDF是HBV聚合酶(反轉錄酶)的強效抑制劑，用于初治的CHB患者，可長期有效抑制HBV DNA復制，改善患者生化學及組織學指標，長期使用可實現肝纖維化和肝硬化逆轉。迄今為止，在治療過程中尚未檢測到TDF相關耐藥突變，且安全和耐受性良好[4]。2014年TDF被我國食品與藥品監督管理局批準用于CHB患者抗病毒治療。國內外研究發現[5-7]，對于LAM、LDT及ETV應答不佳或耐藥患者，更換TDF治療后能有效抑制HBV DNA復制，取得良好的病毒學及生化學應答。

本研究共納入34例非TDF抗病毒應答不佳或耐藥經治患者，換用TDF單藥抗病毒治療，定期隨訪48周。結果發現，TDF對于抗病毒應答不佳或耐藥CHB患者能取得良好的病毒學及生化學應答，第12、24、48周的HBV DNA陰轉率分別達到35.3%、67%和94.1%，ALT 復常率分別為26.5%、44.1%和91.1%。48周時HBeAg血清學轉換率達到20%。其中48周時未達到病毒學應答的2例患者分別為ADV應答不佳及ADV耐藥患者，但兩者HBV DNA下降均大于2 lg IU/mL，提示對于ADV應答不佳或耐藥患者，TDF單藥治療病毒學應答欠佳。Keskin 等[8]報道 ADV 耐藥與應答不佳患者換用TDF的治療情況，并與TDF初治患者進行比較，治療至48周，TDF 初治組、ADV 耐藥組與 ADV應答不佳組患者病毒學應答率分別為 77.2%、60% 和75%。但統計學分析表明，ADV 治療失敗患者(包括耐藥與應答不佳患者)HBV DNA 下降速度顯著低于 TDF 初治患者。因此，我國專家建議ADV治療失敗的CHB患者換用TDF治療需慎重，可考慮TDF+ETV/LAM/LDT抗病毒治療[9]。

ADV的腎臟毒性、鈣磷重吸收障礙致骨代謝異常已引起臨床醫生重視，TDF和ADV分子結構非常相似，其不通過肝臟細胞色素P450酶代謝，而經腎小球直接濾過或經腎小管排泌，迄今臨床已偶有腎功能損害、范可尼綜合征、乳酸酸中毒及CK增高等不良反應報道[10-11]。研究發現48周TDF治療，患者耐受性良好，僅有極個別患者出現CK升高，但均位于ULN 2倍以下，無一例患者發生肌肉酸痛、肌萎縮等肌病癥狀，安全性良好。治療前后腎功能差異無統計學意義，與國外其他研究類似[12]。所有患者未見骨密度顯著變化，血磷均在正常范圍。

綜上所述，對于其他核苷(酸)類藥物應答不佳和耐藥的CHB患者，更換TDF單藥治療能有效抑制病毒，且ALT復常率高，不良事件發生率低。今后需要進一步積累多中心、大樣本及長時間的隨訪資料，為臨床醫生提供優選方案。

參考文獻

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(本文編輯：錢燕)

通信作者：邵建國，Email:shaojianguo4144@163.com

(收稿日期：2016-04-22)

Clinical analysis on tenofovir disoproxil fumarate therapy for 34 nucleos(t)ide-analogue experienced chronic hepatitis B patients

QULi-hong,LIULu,ZHENGJie-fang,ZHAOHui,WANGYi-fei,CHENGJie,SHAOJian-guo.

ShanghaiEastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200120,ChinaCorrespondingauthor:SHAOJian-guo,Email:shaojianguo4144@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for nucleos(t)ide-analogue (NAs) experienced chronic hepatitis B (CHB) patients. MethodsA total of 34 CHB patients who had been previously treated with NAs and received subsequently TDF for 48 weeks were retrospectively investigated. Among the 34 patients, 18 failed to response to primary treatment; 16 developed antiviral drug resistance; 29 were male and 5 female, with average age as 43.3 ± 7.8 years old. Measurement of HBV DNA loading and alanine aminotransferase (ALT) level were carried out at week 0, 12，24 and 48, respectively．The hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion rate and clinical adverse events rate at week 48 were also recorded．Statistical analyses were performed using standardized mean difference, Student's t-test and one-way analysis of variance. ResultsDuring the treatment period, the HBV DNA undetectable rate at week 12, 24, 48 are 35.3%, 67.6% and 94.1%, respectively. The ALT level at week 0, 12, 24, 48 are (63.9±18.9) U/L, (49.8±11.9) U/L, (42.7±7.3) U/L and (35.1±3.9) U/L, respectively, which showed significant differences (F= 36.3, P<0.05). At week 48, ALT normalization rate, HBeAg loss rate and HBeAg seroconversion rate were 91.1%, 25% and 20%, respectively. During the treatment, virus breakthrough rate was 0 and creatine kinase levels were no more than 2 times the upper limit of normal. The serum creatinine (Scr) level at week 0 and 48 are (75.1± 11.1) μmol/L and (76.8± 10.8) μmol/L, which showed no significant difference (t=0.578, P=0.565). All patients showed a normal level of Scr, bone mineral density and serum phosphate throughout the treatment period. ConclusionFor NAs experienced CHB patients, TDF can help to efficiently suppress HBV DNA replication and achieve a high rate of ALT normalization with a low rate of adverse events.

【Key words】Chronic hepatitis B; Tenofovir disoproxil fumarate