創傷患者性別相關的預后差異機制研究進展

仲偉喜，朱曉光，封啟明

(上海交通大學附屬第六人民醫院急診醫學科，上海 200233)

創傷患者性別相關的預后差異機制研究進展

仲偉喜，朱曉光，封啟明

(上海交通大學附屬第六人民醫院急診醫學科，上海 200233)

創傷動物模型研究發現，雌性動物發生膿毒血癥和多功能器官衰竭的風險顯著低于雄性動物。而在人類研究中，男性與女性患者在各種急慢性疾病的臨床癥狀、并發癥及預期壽命上也各有不同，同時大量臨床研究數據也顯示創傷患者預后存在顯著性別差異。本文主要通過對創傷后患者預后性別差異現象及其可能潛在機制進行綜述，以期為創傷研究提供新的科研思維和治療途徑。

創傷；預后；性別；激素；基因

盡管近年來醫學技術及診療水平不斷提高，但創傷帶來的致命性危害依然是全球性問題，而性別因素在創傷患者預后中扮演的角色也引起了越來越多的研究者關注[1]。大量動物研究證實創傷動物預后結局存在明顯的性別差異，雌性動物發生膿毒血癥和多功能器官衰竭(multiple organ failure，MOF)的風險顯著低于雄性動物[2-3]。雌激素在創傷動物的機體免疫及炎癥反應中發揮著保護細胞的作用，提示性激素水平可能是影響創傷預后差異的潛在原因。同時前期實驗還發現雌激素和睪酮在調節傷后機體代謝功能、心血管功能及免疫功能中發揮重要作用，為嚴重創傷后女性患者預后結局優于男性的假設提供了基礎實驗依據[4]。而臨床研究也顯示育齡期女性肺炎、膿毒血癥、MOF及死亡發生率明顯低于同齡男性群體[5-6]。最近更有學者將目光集中到X染色體相關基因差異性研究上，發現基因多態性與創傷患者預后性別差異密切相關[7]。

本文主要討論創傷患者預后的性別差異現象和潛在影響機制，探索創傷后機體生理功能反應之間存在的性別差異，以期為創傷治療提供新的途徑，從而改善嚴重創傷患者生存預后。

1 性別差異現象

雖然目前醫學界對創傷患者預后與性別聯系的研究尚未得到確鑿統一的結論，但國際上大多數研究都支持創傷患者預后存在嚴重性別差異的觀點[6，8-10]。Haider等[11]通過對國家創傷數據庫(NTDB)內符合標準的86萬創傷患者進行統計分析，結果顯示：(1)嚴重創傷的女性患者預期生存時間多于同等損傷程度的男性；(2)與同等損傷程度的同齡男性相比，女性發生致命并發癥的風險降低；(3)伴有急性呼吸窘迫綜合征、器官衰竭、肺栓塞和腹腔膿腫等嚴重并發癥的女性患者發生死亡的風險高于男性。不同性別人群對創傷的應激反應程度及結局大相徑庭，女性患者預后結局優于同期男性。創傷打擊可造成機體免疫功能紊亂，引起機體抵抗力下降，從而導致機體對院內感染及膿毒血癥的易感性增加。男性人群在創傷后發生感染性并發癥的風險顯著增加，其中尿路感染和肺炎尤為突出[12]。而臨床研究也發現男性患者院內感染乃至膿毒血癥的發生率顯著高于女性[6]，更有文章指出男性是膿毒血癥發生的獨立危險因素[13]。嚴重創傷和失血性休克是MOF發生的重要危險因素[5]，而女性患者對休克的耐受力強于男性，對于相同程度的創傷損害，女性機體生理功能發揮出更強大的耐受作用[6]。尤其是育齡期女性，其在創傷損害后各項器官功能得到更加有效的保護。在中國人群中，筆者也發現相同的現象，女性創傷患者的死亡率明顯低于男性，而且這種差異性在＜50歲的年輕患者中更明顯[8，14]。然而，對于嚴重創傷患者來說，創傷后應激綜合征(post-traumatic stress disorder，PTSD)是一個不可忽視的長期預后問題，而有數據顯示女性患者發生PTSD的風險是同期男性的兩倍[15]。

2 性別差異潛在機制

2.1 激素機制 當談及創傷患者預后性別差異時，年齡是一個不可避免的話題。絕經期女性機體分泌雌激素水平顯著下降，而雄激素的水平相對穩定。50歲通常作為粗略估計絕經期的分界點，一些研究顯示＜50歲的女性傷后死亡的風險顯著降低[8，16]。在嚴重感染及休克的患者中，女性的免疫系統發揮更加有效的抵抗作用，從而改善臨床預后。這些結論來源于動物模型的實驗數據，顯示性激素水平可能是引起傷后免疫系統功能、器官功能及生存率差異的重要原因[17]。創傷早期大量集聚的促炎因子可引起器官的損傷，甚至引發多器官功能障礙綜合征。而受抑制的免疫反應往往是導致感染性并發癥甚至膿毒血癥元兇。機體免疫細胞可以表達性激素受體，表明性激素在調節宿主免疫反應中發揮重要作用。雌性動物機體內雌激素水平高，當其受到創傷刺激時，迅速啟動固有免疫反應，有效殺死侵襲機體的病原微生物，隨后出現免疫麻痹，導致機體對二次感染的免疫應答反應性降低，減輕“二次打擊”的損害[18]。然而臨床研究卻發現雌激素水平增高與嚴重創傷患者較差預后相關[19-20]。危重癥患者在出現鈍性創傷、腹部大手術、術后膿毒血癥，感染性休克等應激狀態下血漿雌激素水平顯著升高。雌激素作為類固醇激素，通過核啟動的基因組模式和膜啟動的非基因組模式進行類固醇信號傳導，調節細胞的免疫功能。實驗研究發現基因遺傳變異性在調節機體性激素生理功能反應中發揮作用[21]。盡管嚴重創傷患者外周血液中雌激素水平增加的原因尚未可知，但有研究認為雄激素通過增加芳香酶活性促進雌激素生成[19]。這可能是男性患者和絕經期女性患者雌激素的重要來源。Zolin等[20]研究顯示傷后短期(6 h)內，血液中雄激素高水平的患者發生院內感染的風險是低水平患者的2倍，MOF的風險是低水平患者的5倍多。而在傷后24 h時患者血液中雌激素水平與MOF發生率密切相關，高水平雌激素患者發生MOF風險是低水平的4倍。作為一種重要的免疫調節劑，雌激素能改變單核及巨噬細胞的生理功能和生存周期，調節細胞因子和趨化因子的生存代謝，影響巨噬細胞凋亡。此外，雌激素還能通過促進單核細胞粘附內皮細胞減少E-選擇素表達。雌激素能調控淋巴細胞數量，促進B型淋巴細胞分化，減少機體脾臟、胸腺和淋巴結內CD8+表達水平。這些反應都可能引起過度表達的炎癥反應，最后引起MOF，甚至出現死亡。創傷種類是影響PTSD發病率性別差異的重要因素，尤其是災難和嚴重事故[15]。Glover等[15]研究發現在女性人群中低水平雌激素患者PTSD的臨床癥狀更加明顯。然而低水平雌激素患者發生PTSD比例沒有明顯高于高水平人群，推測僅僅雌激素水平降低不能有效推動PTSD形成。當然鑒于研究設計的局限性，也可能存在PTSD引起機體性激素代謝異常，從而導致雌激素水平減低的假設。

2.2 基因機制 眾所周知，女性擁有兩條X染色體，而男性卻只有一條。這種基因組成上的天然特異性為解釋創傷患者預后性別差異提供了另一種可能性。位于X染色體上的1 200多種基因在固有免疫反應中發揮著重要作用。女性X染色體隨機失活造成其相關的基因及蛋白的“馬賽克”表達，從而不同程度上緩和機體對炎癥和創傷刺激的反應[22-23]。男性人群因只有一條X染色體，容易受到X染色體相關的基因缺陷影響。性激素機制不能完全解釋動物模型或臨床研究中創傷預后存在性別差異的現象，而女性X染色體相關基因或蛋白“馬賽克”表達的保護作用提示X染色體基因多態性可能是影響創傷患者預后性別差異的另一種潛在機制。白介素-1受體相關激酶-1 (IRAK-1)是Toll樣受體(TLRs)信號傳導途徑的重要中間媒介，而IRAK-1基因位于X染色體，被證明擁有不同的基因表型。在炎癥反應中，TLRs識別入侵機體的病原微生物，激活信號傳導，從而促進炎癥因子釋放。IRAK-1在TLRs引導的核因子NF-κB活化中發揮著至關重要的作用。IRAK-1基因具有多種單體型，在膿毒血癥患者中其突變型與外周血中NF-κB轉錄活性增強密切相關。Arcaroli等[24]對145例伴有膿毒血癥的創傷患者進行觀察研究，發現IRAK-1基因突變型患者休克的發生率明顯上升，機械通氣時間顯著延長，而60 d生存率顯著降低。Sperry等[7]臨床研究發現嚴重創傷后IRAK-1突變型與更差臨床預后密切相關，提示IRAK-1基因多態性可能是影響創傷患者性別預后差異的潛在機制。IRAK-1基因突變型患者發生器官功能衰竭和死亡的風險顯著增高，這種增高在男性患者中尤為明顯[7]。遺憾的是，此次研究并未發現基因多態性與院內感染發生率及各種炎癥因子表達之間的聯系。IRAK-1基因多態性只是眾多相關基因中的一例，而其他X染色體相關的免疫調節基因突變也可能通過增加男性患者中X染色體相關風險等位基因的表達，造成或部分造成性別相關的改變。當然，在此次研究中IRAK-1突變型基因在炎癥及免疫反應中發揮不利的作用，但X染色體相關基因變異可能存在有利影響，這也需要進一步研究。

3 展 望

大量臨床證據顯示創傷患者預后存在顯著的性別差異，但僅從性別本身來闡述性別因素在創傷患者預后結局中的作用是遠遠不夠的。不論是性激素機制，還是X染色體相關基因多態性機制都只能部分解釋這種差異現象。繼續探索其他X染色體相關基因多態性與創傷預后間的關系，這可能有利于我們更充分更全面地理解性別差異在疾病進程中發揮的作用，為進一步改善創傷患者生存預后創造條件。

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Underlying mechanisms for gender-based differences in prognosis of trauma.

ZHONG Wei-xi,ZHU Xiao-guang, FENG Qi-ming,Department of Emergency Medicine,Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233,CHINA

Traumatic animal model studies have shown that female has a significantly higher risk than male in the development of sepsis and multiple organ failure.In humans,it is well known that males and females have different complications,life expectancy,and acute and chronic disease symptoms.Meanwhile,more and more clinical researches suggest that there are significant gender-based differences in the prognosis of trauma.Here we review the existing gender-based prognoses and its possible underlying mechanisms,so as to explore new ideas and treatments for trauma in the future.

Trauma;Prognosis;Gender;Hormone;Gene

R641

A

1003—6350（2016）18—3017—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.032

2015-12-22)

國家臨床重點專科建設項目(編號：國衛辦醫函2013544號)

封啟明。E-mail：fengqiming04@126.com