幽門螺桿菌感染的治療現狀及進展

甘遠，黃方華，王瑞云，黃旭達

(貴港市第二人民醫院內科，廣西 貴港 537132)

幽門螺桿菌感染的治療現狀及進展

甘遠，黃方華，王瑞云，黃旭達

(貴港市第二人民醫院內科，廣西 貴港 537132)

幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，Hp）感染與胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜病變以及胃癌等多種胃腸道疾病密切相關，目前已成為國際性問題。近年來因抗生素應用規范性較差，導致Hp耐藥菌株越來越多，三聯療法、四聯療法、序貫療法等均為Hp感染的治療方案，其療效不盡相同。本文針對Hp感染的治療現狀及研究進展給予綜述。

幽門螺桿菌；治療；現狀；進展

幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，Hp)是在胃黏膜定植的一種微需氧螺旋桿菌，據統計，全球范圍內約半數人有Hp感染或感染病史[1]。近年來隨著發展中國家以及發達國家對公共衛生的重視以及相關政策的實施，使得Hp感染率逐漸降低，而在相對較為落后的國家以及社會經濟地位較低、個人衛生環境較差的地區，Hp感染率仍較高。Hp的長期感染可導致慢性萎縮性胃炎以及消化性潰瘍等胃腸道疾病，同時與胃癌、胃黏膜相關的淋巴瘤、原發性胃非霍奇金淋巴瘤等惡性疾病有著密切關系[2]。此外，有研究表明，Hp感染也可導致特發性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹以及缺鐵性貧血等其他系統疾病，但導致消化系統外疾病的發病機制目前尚未明了[3]。Hp根除治療在很大程度上改變了多種胃十二指腸疾病的預后。自開展Hp根除治療至今，已有20余年的歷程，目前Hp對克拉霉素及甲硝唑等常用抗菌藥物的耐藥性明顯增高，同時由于近年來抗菌藥物應用規范性相對較差，導致Hp耐藥性逐漸增強，進而導致治療效果不理想[4]。為向臨床提供抗Hp治療的指導，筆者針對抗Hp治療的現狀及其相關研究進展綜述如下：

1 Hp感染相關性疾病

1.1 消化性潰瘍 約有15%左右的Hp感染者可發展為消化性潰瘍[5]。感染Hp患者能夠發展為消化性潰瘍，受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及環境因素等多種因素的影響。其中與Hp毒力有關的因素主要為細胞毒相關基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中細胞毒相關基因A蛋白與空泡毒素A蛋白陽性菌株能夠導致宿主產生免疫反應，使之釋放炎性因子，繼發炎癥反應，繼而促進潰瘍形成[6-7]。

1.2 胃炎 Hp感染后可導致多種類型的胃炎[8-10]。①淺表性胃炎：炎癥局限于胃黏膜表面的淺表性胃炎患者，Hp感染率≥95%；②彌漫型胃竇炎：該類型的胃炎病變部位主要位于胃竇部，而90%以上的胃竇炎均為Hp感染所致；③慢性萎縮性胃炎：該病多數由淺表性胃炎發展而來，與Hp感染及促胃液素密切相關，可伴有腸上皮化生，屬于癌前病變；④殘胃炎：因消化性潰瘍行部分胃切除術后患者，殘胃炎發生率較高，且其Hp感染率≥50%；⑤膽汁反流性胃炎：膽汁經松弛的幽門括約肌反流，導致膽汁反流性胃炎，Hp根除治療后病情明顯好轉。

1.3 胃癌 有研究表明，Hp感染與胃癌的關系隨著患者年齡的增加而表現得越來越密切[11-12]。Hp感染后是否發生胃癌，除與Hp自身有關外，還與人群經濟狀況、社會地位以及衛生狀況有著不可分割的聯系。雖然Hp不會直接分泌致癌物質，但已被世界衛生組織(WHO)列入Ⅰ類致癌物質。Hp感染后，首先導致胃黏膜的炎性改變，長期的慢性萎縮性胃炎，將導致病情惡變，最終發展為胃癌。

1.4 功能性消化不良 約有35%～87%的功能性消化不良患者感染Hp[13-14]，但Hp感染導致功能性消化不良的發病機制尚不明確。由于經根除Hp治療后功能性消化不良癥狀將明顯減輕，胃黏膜炎癥能夠快速消退，故認為其與Hp感染有關。

1.5 胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤 MaastrichtⅢ共識中提出，對于Hp陽性的Ⅰ期低度惡性MALT淋巴瘤的治療，Hp根除治療是一線治療方案。這一觀點說明，MALT淋巴瘤能夠完全根治的指標主要有[15]：Hp陽性，病變僅限于胃部，且局限于胃黏膜層或黏膜下層，Lugano分期僅限于Ⅰ期，同時并無染色體t(11，18)(q21；q21)易位以及AP12、MALT1基因融合。

2 抗Hp治療

2.1 含克拉霉素的三聯根除Hp方案 含克拉霉素的三聯根除Hp治療方案主要有：①質子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素(C)+阿莫西林(A)；②質子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素(C)+甲硝唑(M)。該方案在Hp根除治療中成功率較高，故國內外相關診治指南中，均將該方案列為首選根除Hp方案[16]。但近年來，關于該方案治療效果的研究結果顯示，其對Hp的根除率已低于80%，我國最低，為70%，其次分別為歐美的75%與日本的79%[17]。根除率的降低無疑與Hp對克拉霉素與甲硝唑的耐藥密切相關。理論上耐藥率＜10%認為敏感，＞50%認為耐藥，而10%～50%之間則認為介于敏感與耐藥之間。早在2007年，我國相關研究表明，Hp對克拉霉素的耐藥率為27.6%，而對甲硝唑的耐藥率為75.6%。也就是說，Hp對克拉霉素處于耐藥與敏感之間，而對甲硝唑則為耐藥。此后，在《第三次幽門螺桿菌感染若干問題共識報告》中提出，若Hp對甲硝唑耐藥率＜40%，則可選擇PPI+M+C或A的根除治療方案，而若Hp對克拉霉素的耐藥率＜15%時，則首選PPI+C+ M或A根除治療方案。也就是說，如果Hp對甲硝唑耐藥率低，則三聯治療方案中需選擇甲硝唑，而如果對克拉霉素耐藥率低，則應選擇克拉霉素。但在《MaastrichtⅢ共識報告》中指出，如果Hp對克拉霉素耐藥率＞20%，則應放棄克拉霉素。根據目前大范圍內Hp對克拉霉素的耐藥率情況分析，即使將療程延長至兩周甚至更長，如果選用含克拉霉素的三聯根除方案，也很難達到預期效果，故含克拉霉素的三聯根除Hp方案應放棄。

2.2 序貫療法 該治療方案最初由意大利學者提出，具體為：治療開始后的前5 d采用PPI+A治療，后5 d采用PPI+C+M方案，總療程為10 d。該方案一經提出，即得到了大范圍的應用和研究，國外的多項研究結果表明其對Hp的根除治療效果明顯優于上述含克拉霉素的三聯治療方案[18]。此外，優于序貫療法中，前5 d未使用克拉霉素與甲硝唑，故能夠避免克拉霉素與甲硝唑耐藥導致的治療無效或根除失敗。但該方案在我國的應用中，經多中心隨機對照研究，與含克拉霉素的三聯療法相比，并未發現較為明顯的優勢[19]。

2.3 含左氧氟沙星的三聯療法 即：PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。國內外相關研究結果中該方案對Hp的根除率均＞90%。但國內關于該方案與含克拉霉素的三聯根除方案的多中心隨機對照研究中并未發現其明顯優勢[20-21]。究其原因，可能與喹諾酮類藥物較易產生耐藥性關系密切。因此在臨床根除Hp治療方案的選擇中應注意既往抗菌藥物使用史，避免耐藥藥物的選擇。

2.4 伴同療法 該治療方案指的是：PPI標準劑量+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1 g+甲硝唑0.4 g，每日兩次，連用7～10 d為一個療程。相關研究表明，該方案對Hp的根除率與序貫療法大致相當，明顯優于三聯療法。而最近又有研究將前5 d予以埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g每日兩次，后5 d予以埃索美拉唑40 mg+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日兩次的序貫治療方案作為對照組，而將埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日兩次連用5 d的伴同療法作為觀察組，進行了對比分析，結果二者對Hp根除率比較差異并無統計學意義[22-23]。伴同療法的優勢主要在于療程較短，用藥較為簡便，且能有效提高克拉霉素耐藥患者的Hp根除率。但由于多種抗菌藥物聯合應用，導致耐藥性更易產生，將給以后的用藥帶來更多麻煩。

2.5 含鉍劑的四聯根除方案 該方案組成：PPI標準劑量+鉍劑標準劑量+四環素0.75 g+甲硝唑0.4 g。多家研究表明，該方案在Hp根除治療中療效滿意，且常用于其他方案根除失敗后的補救治療措施。但由于該方案在治療過程中存在較多不良反應及副作用，美國、日本及歐洲許多國家鉍劑已停用。但隨著科技的不斷發展，鉍劑劑型進行了改進，使得該方案再次進入Hp根除治療的視野。國外研究表明，含鉍劑的四聯方案對Hp的根除率達90%以上，且對于克拉霉素與甲硝唑均耐藥者仍可取得滿意療效。在我國，始終并未停止過鉍劑的臨床應用，且多中心研究表明，含鉍劑的四聯方案Hp根除率同樣＞90%。前面提到國外因鉍劑的副作用而停用，但研究中發現，除糞便顏色變黑以外，并未發現其他嚴重不良反應及副作用，1～2周的短期應用安全性仍較高[24]。

3 關于抗Hp治療方案的選擇

根據《MaastrichtⅣ共識報告》中關于抗Hp治療方案的觀點[25]，筆者認為：①若克拉霉素耐藥率＜15%，則可將含克拉霉素的根除方案作為首選，并以含鉍劑的四聯方案或含左氧氟沙星的三聯方案作為替代治療方案；②若克拉霉素耐藥率＞20%，則應放棄含克拉霉素的根除方案，以含鉍劑四聯方案作為首選，并以序貫療法或不含鉍劑的四聯療法作為替代治療方案；③上述兩種方案中，二線治療方案失敗時，則應行藥敏試驗，根據藥敏試驗結果選擇敏感抗菌藥物進行根除治療。

4 展 望

Hp與多種消化系統疾病密切相關，根除Hp將有效改變多種消化系統疾病的發展方向與患者病情預后。但近年來由于抗菌藥物應用規范性問題，多耐藥情況并不少見，同時由于藥物不良反應等，導致臨床Hp根除治療困難重重。筆者認為，將含克拉霉素的三聯方案作為經典、首選方案并不合適，而序貫療法、含左氧氟沙星的三聯療法在國內研究中并未顯示出優勢，伴同療法國內無相關研究。因此，結合我國實際情況，含鉍劑的四聯治療方案也許是更加有效的治療方法。但傳統的含鉍劑四聯療法中的四環素目前來源較少，因此可采用阿莫西林、呋喃唑酮，甚至克拉霉素來替代四環素。但其具體療效仍需進一步研究證實。

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R378.2

A

1003—6350（2016）09—1483—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.037

2016-02-15)

甘遠。E-mail：ganyuang@126.com