高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂及微炎癥狀態(tài)的影響

孫小偉，李倩

(南京市醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 南京 211100)

高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂及微炎癥狀態(tài)的影響

孫小偉，李倩

(南京市醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 南京 211100)

目的 探討高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂及微炎癥狀態(tài)的影響。方法選擇2012年04月至2014年10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院行規(guī)律血液透析的尿毒癥患者70例。將70例尿毒癥患者按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組35例(高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全)和對照組35例(常規(guī)血液透析聯(lián)合羅蓋全)，隨訪12個月，觀察兩組患者治療前和治療12個月后的血鈣、血磷、甲狀旁腺素(PTH)、β2微球蛋白(β2-MG)及炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、脂蛋白Lp(a)]的變化，比較兩組患者心臟瓣膜鈣化的患病率。結(jié)果治療12個月后，觀察組脫失5例，完成30例，對照組脫失4例，完成31例。觀察組患者治療12個月后的血磷[(1.60±0.15)mmol/L vs(1.23±0.17)mmol/L]、PTH[(68.9±4.73)nmol/L vs(30.26±3.10)nmol/L]、β2-MG水平[(24.26±7.14)mg/L vs(10.40±3.65)mg/L]均顯著低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而兩組患者的血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者的炎癥因子hs-CRP[(15.48±5.86)mg/L vs(5.17±2.63)mg/L]、IL-6[(151.97±48.16)ng/L vs(82.42±27.40)ng/L]、TNF-α[(1.65±0.92)ng/L vs(0.86±0.24)ng/L]、Lp(a)[(486.75± 380.42)mg/L vs(237.38±157.42)mg/L]水平均顯著低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組患者的心臟瓣膜鈣化患病率為26.67%，顯著低于對照組的54.83%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全能夠更有效的清除血磷、PTH、β2-MG及炎癥因子，降低心臟瓣膜鈣化患病率，其療效優(yōu)于普通血液透析聯(lián)合羅蓋全治療。

高通量血液透析；尿毒癥；鈣磷代謝紊亂；心臟瓣膜鈣化；微炎癥狀態(tài)

血液凈化是尿毒癥患者的有效替代療法[1]。近年來隨著透析技術(shù)的迅速發(fā)展，透析材料不斷改進(jìn)，尿毒癥維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的總體病死率呈現(xiàn)下降趨勢，但心血管事件(cardiovascular event，CVE)的病死率仍居高不下，而相關(guān)報道證實，MHD患者血管及心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[2]。目前國內(nèi)關(guān)于MHD患者的微炎癥狀態(tài)的研究較少，而以血液凈化方式觀察微炎癥狀態(tài)、鈣磷代謝紊亂的研究更是缺乏。因此，我院血液凈化中心分別采用高通量血液透析和普通血液透析聯(lián)合羅蓋全對尿毒癥患者進(jìn)行分組觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月至2014年10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院行規(guī)律血液透析且符合以下標(biāo)準(zhǔn)的尿毒癥患者70例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性腎臟病5期(尿毒癥期)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血肌酐＞707 μmol/L，尿素氮＞28.6 mmol/L，腎小球濾過率＜10 mL/L；③伴有代謝性酸中毒、腎性貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥以及其他各系統(tǒng)相應(yīng)臨床癥狀；④均需要且已經(jīng)正在維持性血液透析治療，每周透析3次，每次透析4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)發(fā)生心臟瓣膜鈣化；②急慢性感染、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病活動期；③風(fēng)濕性瓣膜病、先天性心臟病等引起的心臟瓣膜病變；④近1個月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組35例(高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全)和對照組35例(常規(guī)血液透析聯(lián)合羅蓋全)。

1.2 透析方法 兩組患者均接受飲食控制、促紅細(xì)胞生成素和降壓等常規(guī)治療。透析方法：①觀察組：該組患者采用高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全法，采用德國費(fèi)森4008S型血液透析機(jī)，德國費(fèi)森尤斯聚砜膜F60透析器(膜面積1.3 m2)，透析液為碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 mL/min。普通肝素抗凝，血流量250～280 mL/min，每周3次，每次4 h。透析患者的肝素使用量因人而異，無出血傾向者采用普通肝素抗凝，首劑1 mg/kg，維持量6～8 mg/kg，治療結(jié)束前30 min停用肝素，并根據(jù)患者具體情況增加肝素用量，追加肝素于透析結(jié)束前1 h停用。有出血傾向者采用低分子肝素抗凝；②對照組：該組患者采用普通透析聯(lián)合羅蓋全法。采用瑞典金寶AK-95S血液透析機(jī)FB130G纖維膜透析器(膜面積1.3 m2)，透析液流量500 mL/min普通肝素抗凝，血流量200～250 mL/min，每周3次，每次4 h。兩組患者使用羅蓋全方案相同，即透析當(dāng)晚加用活性維生素D3(羅蓋全，上海羅氏制藥公司)，2 μg/次，2次/周。當(dāng)血iPTH＜300 pg/mL時，調(diào)整為0.25～0.5 μg/d。兩組均治療12個月。

1.3 生化指標(biāo)檢測 檢測儀器采用日本日立7600大型全自動生化分析儀。兩組患者均于治療前后分別檢測：①血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)測定應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法，德國羅氏公司電化學(xué)發(fā)光試劑盒，羅氏E170化學(xué)發(fā)光儀檢測；血清β 2-MG檢測采用微粒子酶聯(lián)免疫檢測法，試劑盒從北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司購買。②超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)采用電化學(xué)發(fā)光法測定，試劑盒購自美國Beckman公司；白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)采用雙抗體夾心酶免疫吸附試驗(ELISA)測定法，IL-6試劑盒從法國Diaclone公司購買，TNF-α試劑盒采購自美國Genzyme公司；脂蛋白(a)[Lipoproteina，Lp(a)]采用免疫透射比濁法定量分析，試劑盒從上海科華生物工程股份有限公司購買。上述指標(biāo)均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布者經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布數(shù)據(jù)后再進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間均數(shù)比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 隨訪12個月，觀察組脫失5例，完成30例，對照組脫失4例，完成31例。兩組患者的性別、平均年齡、原發(fā)病分類、透析月齡、體重指數(shù)、舒張壓、收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)以及各項生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較(例，±s)

表1 兩組患者的基線資料比較(例，±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

觀察指標(biāo) 觀察組(n=30)對照組(n=31)t值P值性別(男/女)平均年齡(歲)原發(fā)病分類慢性腎小球腎炎糖尿病性腎病高血壓腎病狼瘡性腎炎慢性間質(zhì)性腎炎梗阻性腎病痛風(fēng)性腎病多囊腎透析月齡(月)體重指數(shù)(kg/m2)舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)左室射血分?jǐn)?shù)(%)生化指標(biāo)糖化血紅蛋白(%)總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)血紅蛋白(g/L)血漿白蛋白(g/L) 14/16 53.85±10.86 14/17 54.14±12.35 0.014 0.097 -0.085＞0.05＞0.05＞0.05 1313 6 4 3 1 1 1 1 5 6 3 2 1 1 0 20.72±7.64 17.86±2.75 131.76±11.31 82.62±8.79 57.42±9.16 21.63±8.15 18.17±3.22 132.04±10.85 83.19±8.80 56.85±8.73 0.450 0.404 0.099 0.253 -0.249＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 5.53±1.46 5.42±1.47 1.56±0.47 797.53±231.48 29.85±6.21 110.46±16.39 28.26±3.18 5.60±1.48 5.39±1.53 1.53±0.51 801.13±229.87 30.03±5.85 108.73±15.64 27.82±2.95 0.186 -0.078 -0.239 0.061 0.117 -0.422 -0.560＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 兩組患者的血鈣、血磷、PTH水平比較 治療前兩組患者的血鈣、血磷、PTH以及β2-MG水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療12個月后觀察組患者的血磷、PTH、β2-MG水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.391 8，P＞0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的炎癥因子比較 治療前兩組患者的炎癥因子水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療12個月后觀察組的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平均顯著低于對照組及其治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；但對照組患者的炎癥因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 兩組患者的心臟瓣膜鈣化患病率比較 治療12個月后，觀察組患者的心臟瓣膜鈣化患病率為26.67%，顯著低于對照組的54.83%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.4524，P＜0.01)，見表4。

表2 兩組患者治療前及治療12個月后血鈣、血磷、PTH和β2-MG水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前及治療12個月后血鈣、血磷、PTH和β2-MG水平比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.01。

組別對照組(n=31)觀察組(n=30) t值P值治療后22.93±6.29 10.40±3.65a9.668 3＜0.05血鈣(mmol/L) 血磷(mmol/L) PTH(nmol/L) β2-MG(mg/L)治療前2.08±0.28 2.11±0.32 0.3918＞0.05治療后2.33±0.14 2.31±0.10 0.650 4＞0.05治療前1.58±0.16 1.60±0.15 0.508 0＞0.05治療后1.46±0.15 1.23±0.17a5.633 8＜0.01治療前71.05±5.13 68.9±4.73 1.716 9＞0.05治療后68.95±6.48 30.26±3.10a30.291＜0.01治療前23.75±6.42 24.26±7.14 0.295 1＞0.05

表3 兩組患者治療前及治療12個月后hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前及治療12個月后hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)水平比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.01。

組別IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L) Lp(a)(mg/L)對照組(n=31)觀察組(n=30) t值P值hs-CRP(mg/L)治療前15.22±6.03 15.48±5.86 0.172 2＞0.05治療后13.08±5.39 5.17±2.63a8.353 5＜0.01治療前153.26±44.53 151.97±48.16 0.109 3＞0.05治療后138.43±42.53 82.42±27.40a7.311 3＜0.01治療前1.62±0.89 1.65±0.92 0.130 4＞0.05治療后1.25±0.83 0.86±0.24a4.638 8＜0.01治療前490.24±378.63 486.75±380.42 0.036 2＞0.05治療后330.61±273.14 237.38±157.42a3.534 1＜0.01

表4 兩組患者治療12個月后心臟瓣膜鈣化患病率比較(例)

3 討論

MHD的患者常發(fā)生不同程度的鈣、磷代謝異常和器官系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床研究證實與大、中分子的尿毒素在體內(nèi)蓄積有關(guān)。羅蓋全是一種活化的維生素D3(1，25(OH)2D3)，有以下作用：(1)可通過不同途徑作用于腎性骨病各個病理環(huán)節(jié)，有效預(yù)防和延緩腎性骨病；(2)可直接補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的維生素D3，促進(jìn)腸鈣吸收，并緩解低鈣血癥，從而間接地抑制PTH的過度分泌，減少甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生；(3)可通過降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄來降低甲狀旁腺細(xì)胞的增殖和增加D受體的數(shù)目，從而避免甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生。而高通量透析是使用高通量透析器，在容量控制的透析機(jī)上進(jìn)行常規(guī)血液透析的一種技術(shù)。高通量透析器擁有較大的透析膜孔徑和較高的超濾系數(shù)，通過彌散、對流、吸附等方式清除溶質(zhì)，對提高中、大分子毒素的清除率非常有利[3]。本研究顯示，兩組患者在治療12個月后，患者的血磷、PTH、β2-MG水平均較治療前下降，但觀察組患者的血磷、PTH、β2-MG水平均顯著低于對照組，觀察組患者的心臟瓣膜鈣化患病率顯著低于對照組，而兩組患者的血鈣水平無統(tǒng)計學(xué)差異。

在無局部或全身急性臨床感染時，尿毒癥患者血液中反應(yīng)炎癥狀態(tài)的各項指標(biāo)水平顯示輕度升高，稱之為“微炎癥狀態(tài)”，其實質(zhì)是免疫性炎癥，具有持續(xù)和相對隱匿的特點(diǎn)。這種微炎癥狀態(tài)和心血管并發(fā)癥、營養(yǎng)不良、感染、貧血、促紅素抵抗、繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等密切相關(guān)[4]。MHD患者大多合并微炎癥狀態(tài)，這與尿毒癥本身和血液透析治療方式密切相關(guān)。在透析過程中，如透析通量的大小、透析液的質(zhì)量、透析膜的生物相容性、水鈉潴留、血管通路的慢性隱匿性感染等均可能激活炎性細(xì)胞釋放炎癥因子。研究表明，長期的微炎癥狀態(tài)可改變心臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、激活補(bǔ)體，致使平滑肌細(xì)胞增生和冠狀動脈狹窄[5]。此外，微炎癥狀態(tài)還可與脂質(zhì)代謝相互作用，加重脂質(zhì)代謝的紊亂，從而引起動脈粥樣硬化的發(fā)生，并增加MHD患者心血管方面的并發(fā)癥[6]。總之，MHD患者的微炎癥狀態(tài)可通過多種機(jī)制導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良與動脈粥樣硬化性心血管疾病[7]。積極干預(yù)微炎癥狀態(tài)，可以減少患者的并發(fā)癥和死亡率[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組維持性血液透析患者的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均明顯升高，提示維持性血液透析患者有明顯的微炎癥狀態(tài)。有報道顯示，羅蓋全除調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，還有降血壓、降蛋白尿以及抗炎等功能[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，治療12個月后：①兩組血hs-CRP與細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、Lp(a)均有顯著下降，表明MHD患者微炎癥因子的變化具有一致性；②兩組炎癥因子與體內(nèi)毒素(血磷、PTH、β2-MG)均有明顯下降，提示MHD患者微炎癥狀態(tài)與血磷、PTH、β2-MG具有相關(guān)性；③兩組炎癥因子均能明顯下降，提示兩種方式均能有效清除炎癥因子水平，且觀察組的血hs-CRP與細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、Lp(a)水平顯著低于對照組，說明高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全治療對炎癥因子清除效果比普通血液透析聯(lián)合羅蓋全治療更好。

綜上所述，高通量血液透析聯(lián)合羅蓋全可更好地清除血磷、PTH、β2-MG，減輕血液內(nèi)微炎癥狀態(tài)，降低心臟瓣膜鈣化患病率，改善預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量，具有臨床應(yīng)用價值。

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Effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol on calcium and phosphorus metabolism disturbances and micro-inflammatory state in patients with uremia.

SUN Xiao-wei,LI Qian.Department of Nephrology,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 211100,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol on calcium and phosphorus metabolism disturbances and micro-inflammatory state in patients with uremia.MethodsA total of 70 cases of patients with uremia,who admitted to Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University and underwent hemodialysis from April 2012 to October 2014,were divided into the observation group(high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol,n=35)and control group(conventional hemodialysis with Rocaltrol,n=35)according to random number table method.Following up for 12 months,the level of serum calcium,serum phosphorus,parathyroid hormone (PTH),β2-microglobulin(β2-MG)and inflammatory factors including high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),interleukin 6(IL-6),tumor necrosis factor-alpha(TNF-α),lipoprotein(a)(Lp(a))in the two groups were measured before and after 12 months of treatment,and the prevalence of two groups of patients with heart valve calcification was compared.ResultsAfter 12 months of treatment,the observation group lost 5 cases and completed 30 cases;The control group lost 4 cases and completed 31 cases.The levels of serum phosphorus,PTH,β2-MG in the observation group were (1.60±0.15)mmol/L,(68.9±4.73)nmol/L,(24.26±7.14)mg/L,respectively,which were significantly lower than those in the control group of(1.23±0.17)mmol/L,(30.26±3.10)nmol/L,(10.40±3.65)mg/L,respectively,all with P＜0.01.However,there was no significant difference between the two groups in the blood calcium level(P＞0.05).The levels of hs-CRP,IL-6,TNF-α,Lp(a)in the observation group were(15.48±5.86)mg/L,(151.97±48.16)ng/L,(1.65±0.92)ng/L, (486.75±380.42)mg/L,respectively,which were significantly lower than those in the control group of(5.17±2.63)mg/L, (82.42±27.40)ng/L,(0.86±0.24)ng/L,(237.38±157.42)mg/L,respectively,P＜0.01.The prevalence of heart valve calcification in the observation group(26.67%)was significantly lower than that in the control group of 54.83%,χ2=6.4524, P＜0.01.ConclusionThe high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol can be more effective in removing blood phosphorus,PTH,β2-MG and inflammatory factor,and reducing the incidence of cardiac valve calcification.The curative effect of high-flux hemodialysis combined with Rocaltrol is superior to conventional hemodialysis with Rocaltrol.

High-flux hemodialysis(HFHD);Uremia;Calcium and phosphorus metabolism disturbances; Heart valve calcification;Micro-inflammatory state

R459.5

A

1003—6350（2016）20—3331—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.021

2016-03-24)

李倩。E-mail：dlmuzili@126.com