免疫健全者自然感染原發性肺隱球菌病四例并文獻復習

蘇鑫，顧恒瓊，李慧靈

(中國人民解放軍總醫院海南分院呼吸科，海南 海口 572000)

·短篇報道·

免疫健全者自然感染原發性肺隱球菌病四例并文獻復習

蘇鑫，顧恒瓊，李慧靈

(中國人民解放軍總醫院海南分院呼吸科，海南 海口 572000)

免疫健全者；原發隱匿性肺炎；肺隱球菌病；超聲支氣管鏡

肺隱球菌病(Pulmonary cryptococcosis，PC)指新生隱球菌感染引起的一種亞急性或慢性肺真菌病，早期文獻認為是免疫缺陷患者常見并發癥之一，近年身體健康無免疫缺陷者發病率呈上升趨勢，因起病隱匿，臨床癥狀不典型，影像學表現為肺炎型，易誤診及漏診。2014年1月至2015年12月解放軍總醫院海南分院呼吸科收治4例原發性肺隱球菌病患者，本文回顧性分析該組患者的診斷和治療經過，并結合文獻復習肺隱球菌病的臨床表現、診斷和治療要點，現結報道如下：

1 臨床資料

病例一：女性，59歲，農民，既往體健。主因“胸悶、氣促伴左胸痛1個月”于2014年8月24日入院。查體：體溫(T)36.9℃，心率(P)66次/min，呼吸(R)18次/min，血壓(BP)140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。頸軟，左肺可聞及濕性啰音。心腹檢查未見異常。四肢肌力、肌張力正常，病理征陰性。血、尿、便常規正常。CD3+68.11%，CD3+/CD4+54.21%，CD3+/CD8+13.39%，CD4+/CD8+4.05%。紅細胞沉降率24 mm/h。C反應蛋白、降鈣素原、白介素-6未見異常，細胞免疫正常。痰培無細菌生長。PPD試驗陰性。G、GM試驗陰性，血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。肺部CT提示：右肺中葉、雙下肺多處斑片密度增高影，左下肺見實變影。縱隔內見多個略增大淋巴結影。院外給予多西環素、左氧氟沙星、頭孢孟多酯治療，癥狀無改善。入院查肺部CT提示：右肺中葉、雙下肺多處斑片密度增高影，右下肺斑片影較前增多。支氣管鏡檢查見左肺下葉背段支氣管充血、腫脹，管腔通暢，未見新生物。于左下葉背段行超聲支氣管鏡引導下經支氣管肺穿刺活檢術。病理回報：凝血組織中散在肉芽腫成分，伴炎性細胞浸潤及單核與多核吞噬細胞反應，其胞漿內可見圓形病原體聚集，菌體淡染透明，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌感染。確診為隱球菌肺炎，給予氟康唑2周后患者癥狀明顯改善，復查肺部CT提示雙肺斑片影大部分吸收，隨訪6周，復查肺部CT提示肺部病灶基本吸收。

病例二：男性，56歲，因“左胸痛4 d”于2014年5月15日入院。既往體健。患者4 d前無誘因出現左側胸部疼痛，伴心慌，口服硝酸甘油未見明顯緩解，急診心電圖檢查未見明顯異常。血常規、降鈣素原、腫瘤標志物等未見異常，痰反復抗酸桿菌陰性，結核抗體陰性，結核桿菌特異性免疫反應監測陽性。肺部CT檢查：左下肺多發團片及結節狀密度增高影，邊緣模糊，部分病灶見支氣管充氣征，最大結節約2.1 cm×2.2 cm，局部胸膜粘連。頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星聯合抗感染治療10 d效果欠佳。行超聲引導下經皮肺穿刺活檢提示：肺組織呈慢性肉芽腫性炎改變，可見隱球菌，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌病。給予氟康唑治療9個月后隨診病灶吸收完全。

病例三：男性，60歲，農民，因“反復氣短7個月”于2015年4月29日入院。既往體健。患者7個月前聞刺激性油漆味后出現氣短、胸悶，后逐漸咳嗽、咳少量黏液白痰。院外先后給予頭孢他啶、青霉素、奧硝唑、阿米卡星、左氧氟沙星治療，均不少于1周。肺部CT提示雙肺多發小結節影，最大結節約1 cm，部分結節周邊見暈征。雙肺查體未見明顯異常。血常規、降鈣素原、C反應蛋白、白細胞介素-6、支原體抗體、血腫瘤標志物均為無異常。血清AIDS、梅毒抗體均陰性，血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。行超聲引導下經皮肺穿刺活檢，病理提示穿刺組織呈慢性肉芽腫性炎改變，PAS特染顯示其間見多量孢子樣結構，PAS染色(+)，抗酸染色(-)，符合隱球菌病。后查顱腦核磁未見異常，給予氟康唑治療癥狀明顯改善，7個月后患者復查肺部CT病灶完全吸收。

病例四：男性，44歲，軍人，因“發現右下肺陰影1個月”于2015年11月8日入院。既往體健。患者2015年10月10日體檢查肺部CT發現右下肺楔形實變、不規則斑片影，及散在結節影，左肺上葉片狀磨玻璃密度影，病灶形態多樣。血常規：白細胞9.27×109/L，中性粒細胞0.75。血腫瘤標志物、降鈣素原未見明顯異常。血隱球菌莢膜多糖抗原陽性。顱腦核磁無異常。行超聲引導下經皮肺穿刺活檢，病理提示非壞死性肉芽腫性炎，多核巨細胞呈現空泡狀，可見圓形、界限清楚的菌體，菌體圓形、有界限清楚且淡染的藍灰色的壁，PAS染色(+)，符合隱球菌病。氟康唑治療1個月后復查肺部CT右下肺病灶明顯縮小，左肺斑片影吸收。

2 結 果

4例原發性肺隱球菌病患者均為成人，既往體健，無基礎疾病。無明確鳥禽類接觸史。臨床表現為亞急性起病，2例臨床表現為氣短、胸悶，2例胸痛，有1例伴隨咳嗽、咳痰癥狀，臨床表現均無畏寒、發熱等全身癥狀。查體1例可聞及肺部濕性啰音，3例查體陰性。查血常規、炎癥指標檢查均未見明顯異常，4例中3例血腫瘤標志物無異常，其中1例血癌胚抗原升高。肺部CT均有肺部浸潤表現，肺部表現多樣，可見結節、暈征、斑片影、楔形實變，3例兩側肺部病灶均有異常，病灶以下肺多見，靠近胸膜，有1例楔形實變。3例抗生素治療無效，其中1例未使用抗細菌治療。4例腦核磁均未發現腦隱球菌血行播散。3例經超聲引導下經皮肺穿刺活檢明確診斷，1例經超聲支氣管鏡引導下經支氣管內穿刺活檢明確診斷。所有病例均對氟康唑治療敏感，療程分別為1個月、6周、7個月、9個月，預后良好。見圖1～圖5。

圖1 鏡下病理圖片(×200)

圖2 病例一(左圖)起病：右肺中葉、雙下肺多發斑片影，左下肺實變；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

圖3 病例二(左圖)起病：示雙肺多發斑片影；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

圖4 病例三(左圖)起病：示右下肺楔形實變、不規則斑片影；(右圖)治療后：治療后病灶明顯變小

圖5 病例四(左圖)起病：示左下肺多發團片及結節狀密度增高影，邊緣模；(右圖)治療后：治療后病灶完全吸收

3 討 論

肺隱球菌病是由隱球菌感染引起的急性、亞急性或慢性肺真菌病，多在機體免疫力低下者呈機會性致病，除HIV患者外，多種基礎疾病如糖尿病、惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、肺部疾病、腎衰竭血液透析等也是原發性肺隱球菌病易感因素，20%～30%可能自然感染免疫功能正常的健康人[9-10]。肺隱球菌病中沒有任何肺原發病和肺結構異常稱為原發性肺隱球菌病，其中有報道原發肺隱球菌病患者鴿子接觸史占13.5%[7]，大多數患者沒有通過接觸鴿子或禽類起病，4例患者中2例無接觸史，其中2例為農民，1例為戰士，1例為地產商人，病史中沒有接觸禽類，4例患者均有接觸病原體土壤的可能，不能排除患者是否接觸有帶有隱球菌病原的土壤。臨床上患者既無引發該病的基礎也無易感因素，提示原發性肺隱球菌病起病的復雜性，為臨床診斷造成困難。

原發性肺隱球菌病臨床表現無特異性，輕者可以無任何呼吸道癥狀，各文獻報道臨床表現以咳嗽、咳痰最多，其次是發熱，無癥狀肺炎占18.75%[13-15]。文獻報道肺隱球菌病臨床表現多與機體免疫狀態有關，分為無癥狀型、慢性型及急性型，機體免疫力越低下臨床表現越嚴重。3例患者亞急性起病，2例不同程度氣促、胸悶，1例無臨床癥狀，而1例急性起病，其中1例有急性肺部滲出實變體征，意味著免疫正常患者也可能出現較為嚴重肺炎，原發性肺隱球菌病臨床表現多樣性也可能導致臨床醫生診斷和治療更為棘手。

肺隱球菌病不同發展階段有不同病理改變，導致影像多樣性。文獻報道影像病變類型與宿主免疫狀態有關，免疫正常者常形成干酪性肉芽腫性病變，巨噬細胞內含有被吞噬的隱球菌，表現為孤立性肉芽腫型，形成壞死、空洞，也可表現為多個肺葉受累，典型的為雙肺多發、成簇且有暈征的結節[22]。免疫功能低下或長期應用免疫抑制劑者常見粟粒肉芽腫及肺炎型表現，免疫受損后不能很好限制病變擴張，不易見到肉芽腫形成，很快形成肺內播散，累及多個肺炎，呈廣泛肺泡實變、胸腔積液，在肺泡腔中充滿隱球菌孢子，炎癥細胞少見，壞死和空洞少見。我們病例中有典型雙肺多發、單發成簇且有暈征的結節，2例合并斑片狀肺泡滲出，其中1例病理提示炎性細胞浸潤及單核與多核吞噬細胞反應，4例中雖有不同形態影像學改變，但仍以暈征結節為主，其中以肺部浸潤影為表現形式的影像學改變可能是原發性肺隱球菌病多樣性特點之一。

痰和下呼吸道標本涂片、培養陽性率不高且無特異性。國內文獻報道免疫正常人群中隱球菌莢膜多糖抗原(LA)陽性率低于免疫缺陷者，我們病例中3例患者LA陽性，呈較高陽性率，與國外文獻報道敏感性和特異性相符。對于LA陽性率低患者，免疫健全者中常出現，提示醫生對于LA陰性時應細致排除PC。隱球菌病依賴于病理診斷，病理表現見肉芽腫多見，未見肉芽腫病例多數合并基礎疾病，無肉芽腫者病理缺乏炎細胞浸潤。故診斷多依靠侵襲性檢查獲得標本。病理表現臨床報道經皮肺穿刺活檢對肺隱球菌病是一種快速和有效的診斷方法[27]，但對于支氣管肺門旁病變往往有局限性，我們病例中3例通過經皮肺穿刺活檢明確，1例通過超聲支氣管鏡穿刺活檢明確，超聲支氣管鏡主要為中央型肺腫瘤檢查手段之一，對肺門、縱隔及縱隔旁病灶有較高診斷價值且有臨床指征，可以增加肺隱球菌病診斷率。

治療分為藥物及手術治療，根據2010年美國感染協會隱球菌病臨床時間指南和中國隱球菌感染診治專家共識，無癥狀免疫功能健全患者，氟康唑200～400 mg/d，療程3～6個月，有呼吸系統癥狀無其他系統受累，建議400 mg/d；中樞系統受累、確診播散性和重度患者，建議兩性霉素B、5-氟胞嘧啶聯合2周，再予氟康唑400 mg/d維持治療。氟康唑不能使用可改為其他唑類藥，如伊曲康唑、伏立康唑等。手術指征為明確診斷且正規抗真菌治療3～6個月病灶無明顯縮小或病灶增大者。上述病例均為免疫健全患者，氟康唑治療好轉病灶吸收改善時間長短不一致，故對于隱球菌治療時間文獻報道至少3個月，建議治療至影像學提示肺部病灶完全吸收。

綜上所述，免疫健全原發性肺隱球菌病，臨床表現多以亞急性起病，無特異性，甚至無癥狀隱匿起病，體格檢查無重要發現，多數無炎癥指標異常表現，普通抗菌素治療無效，影像學多樣性，甚至有肺炎型表現，臨床資料無效時應考慮病原學和組織學診斷，了解本病特殊表現，提高對原發性肺隱球菌病的認識。

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R378.1

D

1003—6350（2016）10—1706—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.056

2016-02-14)

海南省自然科學基金(編號：814323)；海南省社會發展科技專項基金(編號：SF201425)

李慧靈。E-mail：15692538076@126.com