注射用燈盞花素聯合華法林治療永久性心房顫動隨機平行對照研究

馬莉，符業陽，劉月玲

(廣州醫科大學附屬第三醫院心血管內科1、藥學部2，廣東廣州510150)

注射用燈盞花素聯合華法林治療永久性心房顫動隨機平行對照研究

馬莉1，符業陽2，劉月玲2

(廣州醫科大學附屬第三醫院心血管內科1、藥學部2，廣東廣州510150)

目的研究注射用燈盞花素對華法林治療永久性心房顫動時抗凝效果是否存在影響，為臨床合理使用華法林提供參考。方法收集我院2013年6月至2014年6月永久性心房顫動且適合華法林抗凝治療的61例患者，服用華法林抗凝且穩定達標后，按照隨機數字法分為觀察組31例和對照組30例，對照組單用華法林，觀察組在華法林的基礎上聯合注射用燈盞花素治療，每周分別檢測兩組患者的凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間國際標準化比值(ΙNR)，并記錄兩組患者的出血情況。結果兩組患者治療后出血發生率、停藥率、停藥次數、停藥天數和ΙNR超出目標范圍的比例比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；觀察組患者治療后PT和ΙNR分別為(26.6±4.1)s和(2.5±0.4)，對照組分別為(21.6±4.3)s和(2.1±0.5)，觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組使用華法林劑量為(2.0±2.0)mg，對照組為(2.6±2.2)mg，觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論注射用燈盞花素能延長永久性心房顫動患者的PT，升高ΙNR，臨床聯合使用時應根據具體情況適當調整華法林的劑量。

注射用燈盞花素；華法林；心房顫動；抗凝治療；凝血酶原時間

心房顫動是最常見的心律失常，其主要危害為腦卒中，具有發病率高、致死率高和復發率高的特點，所以抗凝治療成為永久性心房顫動患者治療策略的重點?？诜A法林抗凝治療是預防心房顫動發生腦卒中最有效的手段。燈盞花素是菊科飛蓬屬植物燈盞花的提取物，其主要成分燈盞乙素具有抗凝、抗血栓形成、改善血液流變性及微循環、增加腦血流量、抗心肌缺血、提高機體耐缺氧能力等藥理作用，臨床主要用于治療冠心病、腦卒中等心腦血管疾病[1-5]。臨床治療心房顫動時將華法林與注射用燈盞花素聯合使用，但究竟燈盞花素是否能影響華法林的抗凝效果，是否能增加出血時間鮮有報道。本文旨在研究注射用燈盞花素對華法林治療永久性心房顫動時抗凝效果的影響，為臨床合理應用華法林提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年6月至2014年6月在本院門診及住院治療的61例持續性心房顫動患者，所有患者均符合以下納入標準：①房顫持續時間超過1年且經復律與維持竇性心律治療無效者；②伴隨1個或以上血栓栓塞高危因素(既往有栓塞病史、瓣膜病、高血壓、糖尿病、老年患者、左心房擴大、冠心病)；③未使用其他明顯影響華法林代謝的藥物；④排除嚴重肝腎功能不全，活動性潰瘍，有出血傾向，已知華法林過敏者。61例患者中男性32例，女性29例，年齡49～89歲，平均(66.5±11.6)歲。其中≥75歲21例。所有患者凝血酶原時間國際標準化比值(ΙNR)在口服華法林15 d之內均達標，按照隨機數表法隨機分為觀察組31例和對照組30例，兩組患者華法林抗凝治療穩定達標時的凝血酶原時間(PT)、ΙNR和口服華法林的劑量比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者華法林抗凝治療穩定達標時的PT、INR和口服華法林劑量比較(±s)

表1 兩組患者華法林抗凝治療穩定達標時的PT、INR和口服華法林劑量比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對照組(n=30)觀察組(n=31) t值P值24.4±3.2 23.7±3.9 1.125 0.070 2.5±0.3 2.3±0.4 1.214 0.063 2.7±2.1 2.5±2.0 0.896 0.088

1.2 治療方法所有患者均服用華法林片(國藥準字H1999369，購自河南中杰藥業有限公司)抗凝治療，用藥前常規測定ΙNR，起始劑量為2.5 mg/d，根據ΙNR調整華法林劑量，服藥后每3 d檢測ΙNR，達標以后每周檢測1次，根據ΙNR值及變化趨勢調整華法林用量，且ΙNR兩次達標(ΙNR目標值2.0～3.0，年齡≥75歲的患者ΙNR控制在1.5～2.5[6])后，華法林以相應維持量繼續服用，對照組單用華法林，觀察組在華法林的基礎上聯合注射用燈盞花素(國藥準字Z53020666，購自昆明龍津藥業股份有限公司)50 mg/d，療程14 d。

1.3 觀察指標每周檢測兩組患者的PT，ΙNR，并記錄兩組病人的終點事件及出血情況，如泌尿道、消化道、齒齦、鼻腔、皮下、顱內出血等。

1.4 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的用藥安全性比較兩組患者治療后的出血發生率、停藥率、停藥次數、停藥時間和ΙNR超出目標范圍的比例比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的用藥安全性比較(±s)

表2 兩組患者的用藥安全性比較(±s)

組別出血發生率[例(%)]停藥率[例(%)]停藥數(次)停藥時間(d) ΙNR超出目標范圍的比例(%)對照組(n=30)觀察組(n=31) t/χ2值P值3(10.0) 2(6.5) 0.854 0.776 7(23.3) 12(38.7) 1.632 0.153 0.25±0.40 0.34±0.55 1.842 0.137 1.2±2.9 1.3±2.7 1.026 0.478 4.0±8.6 3.9±7.8 2.354 0.064

2.2 兩組患者的抗凝治療效果比較兩組患者最終檢測的數據分析顯示，觀察組PT、ΙNR高于對照組(P＜0.05)；華法林劑量低于對照組(P＜0.05)，差異均有統計學意義，見表3。將患者以75歲為界分為＜75歲和≥75歲組，結果顯示兩個年齡段內觀察組患者的PT和ΙNR均顯著高于對照組，華法林的劑量顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4和表5。

表3 兩組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表3 兩組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對照組(n=30)觀察組(n=31) t值P值21.6±4.3 26.6±4.1 -8.916＜0.001 2.1±0.5 2.5±0.4 3.535 0.009 2.6±2.2 2.0±2.0 3.838 0.007

表4 ＜75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表4 ＜75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別PT(s)ΙNR(%)華法林劑量(mg)對照組(n=20)觀察組(n=20) t值P值22.5±4.4 28.0±4.2 -4.621＜0.001 2.1±0.5 2.6±0.4 4.864＜0.001 2.7±2.1 2.0±1.9 6.898＜0.001

表5 ≥75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

表5 ≥75歲組患者的抗凝治療效果比較(±s)

組別對照組(n=10)觀察組(n=11) t值P值PT(秒) 21.7±2.2 25.1±3.8 4.196＜0.001 ΙNR(%) 1.9±0.4 2.3±0.4 5.110＜0.001華法林劑量(mg) 2.3±2.2 1.9±2.0 3.556 0.011

3 討論

3.1 燈盞花素聯合華法林抗凝能延長PT燈盞花素的主要功效是活血化瘀、通經活絡，對心腦血管有通痹解結之效。臨床常用于中風后遺癥、冠心病、心絞痛、周圍血管病、血栓靜脈炎等，其作用機制之一是抗凝。燈盞花素能提高血漿組織型纖溶酶原激活物(tPA)的活性及降低其抑制物(PAΙ)的活性，從而有擴張血管、抗凝、促進纖溶、抗血栓的作用。王影等[7]研究發現燈盞花素通過影響PF3和凝血因子Ⅴ實現抗凝能顯著延長CT、PT，并能顯著提高纖溶活性。而且燈盞花素能減少冠心病患者外周血小板CD63和CD62p的含量，可有效降低血小板的活化程度，降低血小板聚集性[8]。華法林通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發揮抗凝作用，同時能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。綜合燈盞花素與華法林的藥理作用來看，二者都具有抗凝的作用，都能減少外源性凝血關鍵因子血小板的聚集，二者聯合應用時PT延長在理論上相符，本實驗結果也證明了二者聯合應用時PT延長。

3.2 燈盞花素聯合華法林使ΙNR升臨床常以ΙNR作為調節華法林的用藥劑量的監測指標，但是患者個體化差異導致對華法林的藥效反應不同，采用統一的ΙNR標準較為合理[9]。對于需要華法林抗凝治療的患者，ΙNR降低會增加血栓栓塞的風險，ΙNR升高會增加出血的風險，尤其對于老齡患者，需要適當降低ΙNR的標準。本實驗觀察組的結果顯示燈盞花素能升高患者的ΙNR，同時燈盞花素能延長患者的PT，根據ΙNR的計算方法，我們猜想是否是燈盞花素增強了患者對華法林的敏感性，但是，目前燈盞花素的藥理作用機制還不夠完善，有待于進一步的研究。

3.3 燈盞花素能協同華法林的抗凝治研究表明燈盞花素主要成分燈盞乙素在大鼠體內主要為非肝微粒體細胞色素P450(CYP450)酶系代謝[10]。華法林是由S-對映體和R-對映體組成的消旋化合物，兩種對映體都是經過CYP450酶代謝。兩種藥物聯合使用時不會加重肝臟的代謝負擔。而且燈盞乙素具有擴張腦血管、降低腦血管阻力、改善微循環，同時增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，增強纖溶性，降低血液黏滯度[11]。另外有研究顯示燈盞花素能以電壓依賴的方式阻斷心肌細胞膜上的鈣離子通道，使Ca2+內流減少，從而產生抗心律失常的作用[12]?？梢?，華法林治療的心房顫動患者同時使用燈盞花素可以改善患者的心肌供血，且協同華法林的抗凝作用。中藥類抗凝藥物越來越受到臨床的重視[13]，其藥性緩和，不良反應輕微，但是即使燈盞花素注射液的用量不大，但輸液時滴速過快，仍然會增加藥物不良反應發生的可能性[1]。所以臨床聯合燈盞花素與華法林使用時，要注意不良反應的發生，并注意調整藥物進入體內的速度。

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Effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation:Arandomized,parallel controlled clinical trial.

MA Li1,FU Ye-yang2,LIU Yue-ling2.Department of Internal Medicine-Cardiovascular1,Department of Pharmaceutical2,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the anticoagulant effect of breviscapine injection combined with warfarin on patients with permanent atrial fibrillation,and provide reference for the clinical use of warfarin.MethodsA total of 61 cases of patients with permanent atrial fibrillation,who admitted to our hospital from June 2013 to June 2014,were suited for anticoagulant treatment with warfarin.After warfarin was used and meet stability standards,these patients were divided into the treatment group(n=31)and the control group(n=30)according to the random number method.The control group was treated with warfarin only,and breviscapine injection was added to the treatment group on the basis of warfarin.The prothrombin time(PT),international normalized ratio(ΙNR),and incidence of bleeding were detected and recorded for every week.ResultsThere was no significant difference between the two groups after treatment in the incidence of bleeding,the rate of drug withdrawal,the number of drug withdrawal,the number of drug withdrawal days and the proportion of ΙNR beyond the target range(P＞0.05).The PT of treatment group[(26.6±4.1)s]was significantly high-er than that of the control group[(21.6±4.3)s](P＜0.05);The ΙNR of treatment group(2.5±0.4)and was significantly higher than of the control group(2.1±0.5)(P＜0.05);The warfarin dose of the treatment group(2.0±2.0)mg was significantly lower than that of the control group(2.6±2.2)mg(P＜0.05).ConclusionThis study shows breviscapine injection can extend PT and raise ΙNR.When applying breviscapine injection combined with warfarin,we should adjust the dosage of warfarin depending on the situations.

Breviscapine injection;Warfarin;Atrial fibrillation;Anticoagulant therapy;Prothrombin time(PT)

R541.7+5

A

1003—6350（2016）13—2093—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.010

2015-11-20)

劉月玲。E-mail：liyeli136@sina.com