惰性宮內節育器在頑固性子宮內膜薄患者中的應用

賴玲玲，李春，謝淑慧

(深圳龍華新區中心醫院婦科1、超聲科2，廣東深圳518000)

惰性宮內節育器在頑固性子宮內膜薄患者中的應用

賴玲玲1，李春1，謝淑慧2

(深圳龍華新區中心醫院婦科1、超聲科2，廣東深圳518000)

目的探討短期放置惰性宮內節育器(DIU)對頑固性子宮內膜薄患者的子宮內膜容受性的影響。方法選取2012年4月至2014年4月我院收治的113例體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)中頑固性子宮內膜薄的患者，放置惰性IUD 3個月，然后取環。上環前后分別監測子宮內膜厚度、子宮內膜血流、子宮內膜測定雌激素、孕激素受體mRNA的表達情況，并進行統計分析。結果放置惰性IUD前子宮內膜厚度為(5.5±0.6)mm，取環后為(6.3±1.9)mm，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.05)；上環前后子宮內膜胞漿雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)mRNA的相對表達量分別由△Ct=(1.16±0.95)和△Ct=(1.09±0.81)上升到△Ct=(6.95±2.42)和△Ct=(5.79±1.48)，上環前后ER受體與PR受體比較差異均具有統計學意義(P＜0.05)。結論惰性IUD可改變頑固性子宮內膜薄患者的子宮內膜容受性，為后期胚胎移植奠定了良好的基礎。

頑固性子宮內膜薄；惰性宮內節育器；體外受精-胚胎移植；子宮內膜容受性

體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)技術經過二、三十年的發展，已成為臨床不孕不育診療的主要手段之一。通過生殖及其相關領域醫學工作者的艱辛努力，臨床妊娠率已有很大的提高，有個別生殖中心甚至達到50%～60%。影響IVF-ET成功率的主要因素包括胚胎質量、內膜容受性(Endometrial receptivity，ER)和移植技術[1-2]。子宮內膜厚度是衡量子宮內膜容受性的重要指標之一，多數學者認為當圍排卵期內膜厚度小于某一數值時，妊娠的可能性為零，該臨界值文獻報道差異較大，為5～8 mm[3-5]。有研究者通過動物實驗證實放置惰性宮內節育器(Intrauterine device，IUD)的那一側子宮角濕重增加，子宮內膜胞漿雌激素受體(ER)含量比對照組高，而孕激素受體(PR)含量低于對照組[6-7]，且能夠改善子宮內膜容受性。本研究將以這一研究為出發點，探討短期放置惰性IUD是否可改善子宮內膜容受性，為IVF-ET中頑固性子宮內膜薄患者探索出一條新的治療途徑，給患者帶來更多的妊娠機會。

1 資料與方法

1.1 一般資料臨床樣本為2012年4月至2014年4月深圳市龍華新區中心醫院生殖中心收治的113例IVF-ET中頑固性子宮內膜薄患者。入選標準：行IVF-ET助孕，HCG日及移植日子宮內膜的厚度≤6 mm患者；行雌激素補充、促排卵及陰道用萬艾可等一系列常規治療后，子宮內膜厚度依舊無改善患者。樣本排除標準：先天性生理缺陷；卵巢腫瘤手術史患者；子宮畸形或發育不良；子宮內膜異位癥Ⅲ期以上；子宮黏膜下肌瘤；宮頸機能不全；凝血功能障礙；未經手術處理的輸卵管積水等。

1.2 檢測方法挑選符合條件的患者（HCG日及移植當天子宮內膜厚度≤6 mm患者，行雌激素補充、促排卵及陰道用萬艾可等一系列常規治療后，子宮內膜厚度仍然無改善者），放置惰性IUD 3個月，然后取環。于上環前后分別監測：①內膜厚度；②內膜血流；③于黃體中期提取內膜測定雌激素、孕激素受體表達。通過比較放置惰性IUD前后子宮內膜厚度、內膜血流、內膜雌激素、孕激素受體表達的差異，以探討惰性IUD是否能夠改善此類患者的子宮內膜容受性。

1.2.1 子宮內膜厚度測定方法取子宮縱切面采用陰道B超在內膜最厚部位測量前后基底線之間的垂直距離。

1.2.2 子宮內膜血流測定方法經陰道彩色多普勒超聲檢查(TVCD)，可直觀、定性地觀察內膜血流的分布狀況及內膜下血流。按子宮內膜的血流情況可分為三型，A型：子宮內膜血流和內膜下血流；B型：僅子宮內膜下血流；C型：僅子宮內膜血流。

1.2.3 ER、PR的檢測采用實時熒光定量的方法來檢測放置惰性IUD前后子宮內膜ER和PR的mRNA的表達，引物序列見表1[1]。

表1 各引物序列

1.3 統計學方法應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量數據以均數±標準差(±s)表示，其組間比較行獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較行非參數χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 子宮內膜厚度變化檢測結果頑固性薄子宮內膜患者放置惰性IUD前測得子宮內膜厚度(5.5±0.6)mm，但取環后子宮內膜厚度為(6.3±1.9)mm，對比發現內膜厚度比上環前有小幅度增加，且兩者的差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 子宮內膜血流測定結果通過對比發現放置惰性IUD前及取環后子宮內膜血流得到了明顯改善，其A型子宮內膜血流及內膜下血流顯著增加，而C型子宮內膜血流明顯減少，兩者比較差異具有統計學意義(χ2=3.29，P=0.02＜0.05)，見表2。

表2113 例患者放置惰性IUD前和取環后子宮內膜血流分型比較[例(%)]

2.3 ER和PR受體mRNA的表達結果ER受體mRNA在放置惰性IUD前的相對表達量為△Ct= (1.16±0.95)，明顯低于取環后的相對表達量△Ct= (6.95±2.42)，差異有統計學意義(t=4.16，P＜0.05)；PR受體mRNA在放置惰性IUD前的相對表達量為△Ct= (1.09±0.81)，明顯低于取環后的相對表達量△Ct= (5.79±1.48)，差異有統計學意義(t=8.27，P＜0.05)。

3 討論

現階段研究發現影響IVF-ET成功率的主要因素是胚胎質量、子宮內膜容受性和移植技術。而胚胎實驗室獲得質量良好的胚胎和臨床醫生擁有嫻熟的移植技術都并非難事，但是胚胎移植之后胚胎能否著床則成為影響IVF-ET成功率的不可確定因素。胚胎著床涉及很多方面的因素，胚胎質量占著床失敗原因的1/3，而另外約2/3的原因是由子宮內膜容受性引起的，因此胚胎的質量和子宮內膜的容受性是胚胎能否著床的兩個至關重要的因素[8]。眾所周知，子宮內膜厚度是衡量子宮內膜的容受性的重要指標之一，而內膜適宜著床的厚度經Issacs采用相關工作特征曲線分析，最適范圍是9～11 mm。研究表明當內膜厚度＜8 mm時會使子宮內膜容受性降低[9]。因此改善子宮內膜容受性是IVF-ET治療的難點問題，而且對頑固性子宮內膜薄的患者尚無有效的治療方法。

什么是子宮內膜薄？目前尚無公認的標準，但一般學者認為子宮內膜厚度低于6 mm是必要條件，但也有認為是7 mm或8 mm[10]。本研究以HCG及移植子宮內膜厚度≤6 mm作為子宮內膜薄的標準。此類患者臨床常規治療辦法一般為補充大劑量雌激素、促排卵或陰道用萬艾可，但常規治療并不適合所有子宮內膜薄的患者。因為某些表現為子宮內膜薄的患者對藥物不敏感，加大雌激素藥量也很難起作用，因此很難得到理想的治療效果。有些患者往往經上述治療方法數個周期乃至半年到一年，子宮內膜厚度都無法達到預期的水平，最終導致胚胎無法移植。子宮是性激素的靶器官，故它的發育與體內雌激素、孕激素水平及其受體有關，特別是雌激素，而性激素必須通過與靶器官上的相應受體結合才能發揮其應有的效應，如雌激素受體水平低下，則會影響子宮內膜的生長。

而有動物研究已證明，惰性IUD可以明顯改善大鼠子宮內膜的容受性[11]。惰性IUD目前主要作為避孕工具使用，本研究將惰性IUD應用于IVF-ET助孕過程中治療頑固性子宮內膜薄患者，放置惰性IUD前后監測：①內膜厚度；②內膜血流；③測定雌激素、孕激素受體mRNA的表達。研究結果顯示，上環前后ER和PR受體mRNA的表達量相對升高，可能是因為子宮內膜薄患者雌激素受體表達及孕激素受體相對表達量也不如子宮內膜厚者。胚胎著床時孕激素濃度升高，則對孕激素受體起降調節作用，使子宮內膜在胚胎著床時期呈現出最大限度的容受性。孕激素受體的下調與整合素αVβ 3直接相關，而整合素αVβ 3已被研究證實是子宮內膜容受性的標志分子之一，而孕激素受體的下調啟動了子宮內膜的功能分化和分泌蛋白的產生[12-13]。本研究中頑固性子宮內膜薄患者在放置惰性IUD前比取環后子宮內膜厚度有小幅度增加，兩者的差異有統計學意義。另外子宮內膜血流相比放置惰性IUD前也有明顯的恢復，子宮內膜薄的患者，其內膜血供較子宮內膜厚者差。研究學者Chien等[14]指出，內膜血流、內膜下血流都存在時，妊娠率和種植率分別為47.8%和24.2%；但只有內膜下血流而沒有內膜血流時為29.7%和15.8%；然而兩者均不存在時為7.5%和3.5%，說明兩者同時存在預示著子宮內膜有良好的容受性。

本研究為筆者放置惰性IUD改善內膜容受性后的移植奠定了良好的基礎，下一步我們將對這批通過IUD改善了子宮內膜容受性的患者進一步做移植手術，為此類不孕患者的治療帶來了福音，為臨床診治頑固性子宮內膜薄患者提供了新的治療途徑。

[1]Cheng F,Li T,Wang QL,et al.Effects of hydrosalpinx on ultrasonographic parameters for endometrial receptivity during the window of implantation measured by power color Doppler ultrasound[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(4):6103-6108.

[2]Lin S,Li R,Zheng X,et al.Impact of hepatitis B virus carrier serostatus on neonatal outcomes after IVF-ET[J].Int J Clin Exp Med,2015, 8(4):6206-6211.

[3]Leibovitz Z,Grinin V,RabiaR,et al.Assessment of endometrial receptivity for gestation in patients undergoing in vitro fertilization,using endometrial thickness and the endometriu yometrium relative edhogenicity coefficient[J].Ultrasound Obstet Gynecol,1999,14:194-199.

[4]Abdalla HI,Brooks AA,Johnson IR,et al.Endometrial thickness:A predictor of implantation in ovary recipients?[J].Hum Reprod, 1994,9:362-365.

[5]Dickey RP,Olar TT,Taylor SN,et al.Relationship of endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles:Effect of clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin[J].Fertil Steril,1993,59:756-760.

[6]張海燕.宮內節育器(IUD)對子宮肌電及子宮內膜容受性的影響[D].濟南:山東大學,2014.

[7]Wu Y,Gao X,Lu X,et al.Endometrial thickness affects the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in normal responders after GnRH antagonist administration[J].Repord Biol Endocrinol, 2014,12(96):1477-1496.

[8]葉偉民,何金,何銘珺,等.乳腺癌組織中Era mRNA和PR mRNA檢測方法的建立和應用[J].現代免疫學,2012,32(5):412-416.

[9]Achache H,Revel A.Endometrial receptivity markers,the journey to successful embryo implantation[J].HumReprod Update,2006,12 (6):31-46.

[10]Tang HR,Li R,Zhang QP.Relation of transvagin sonographic endometrial appearance with clinical pregnancy by in vitro fertilization [J].Radiol Practice,2005,20(3):265-267.

[11]McWilliams GD,Frattarelli JL.Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success[J].Fertil Steril,2007, 88(1):74-81.

[12]Lindhard A,Bentiney U,Ravn V,et al.Biochemical evalution of endometrial funtion at the of implantation[J].Fertil Steril,2002,78(2): 221-233.

[13]Shokouh TZ,Ezatollah A,Barand P.Interrelationships between Ki67, HER2/neu,p53,ER,and PR status and their associations with tumor grade and lymph node involvement in breast carcinoma subtypes:retrospective-observational analytical study[J].Medicine(Baltimore), 2015,94(32):1359.

[14]Chien LW,Au HK,Chen PL,et al.Assessment of uterine receptivity by the endometrial-subendometrial blood flow distribution pattern in women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer[J].Fertil Steril,2002,78(2):45-51.

R711.74

B

1003—6350（2016）01—0138—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.050

2015-08-28)

廣東省深圳市衛生局科研計劃項目（編號：201202187）

賴玲玲。E-mail：1589725541@qq.com