神經肽Y在中樞神經系統中的作用

李琦軍，邢兆國(綜述)，常軍英(審校)

(河北省石家莊市第三醫院創傷一科，河北 石家莊 050011)

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·綜 述·

神經肽Y在中樞神經系統中的作用

李琦軍，邢兆國(綜述)，常軍英*(審校)

(河北省石家莊市第三醫院創傷一科，河北 石家莊 050011)

神經肽Y;細胞保護作用；綜述文獻

神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)，全名神經肽酪氨酸，是廣泛存在于中樞神經系統中的由36個氨基酸組成的酪氨酸。它和多肽YY 以及胰多肽一樣，都屬于胰多肽家族。在中樞神經系統內，NPY在海馬組織內濃度最高，在海馬中，NPY主要由γ-氨基丁酸能中間神經元產生，起到抑制興奮性氨基酸的傳遞、降低神經元興奮性的作用[1]。其次它還分布于大腦皮層、下丘腦、丘腦、腦干及小腦等處,與癲癇、學習、記憶、攝食和內分泌都有著密切關系[2-3]。現將NPY的受體及其作用綜述如下。

1 NPY受體及其作用

NPY 通過與不同的受體結合在體內發揮不同的作用,NPY 受體都屬于G蛋白偶聯受體，在人體內包括Y1、Y2、Y3、Y4、Y5共5種亞型。NPY主要通過Y1、Y2、Y5受體發揮生理效應[4]。NPY對神經細胞興奮性損傷的保護作用在海馬腦片的研究中已經得到證實。Silva等[5]研究顯示，Y2受體對海仁酸及氨甲基磷酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)引起的CA1區椎體細胞損傷有神經保護作用。Xapelli 等[6]也證明MPY可以通過Y2受體減輕海仁酸導致的CA1、CA3區細胞興奮性神經毒性作用。腦室內注射NPY的Y2和Y5受體激動劑后可以減輕海仁酸導致的CA1和CA3區椎體神經元的凋亡[7]。NPY以及NPY的Y2和Y5受體激動劑均可以減輕海仁酸導致的皮層和海馬神經元的壞死。研究顯示，在NPY的Y1和Y2被激活30 min后可以觀察到海仁酸導致的細胞興奮性損傷減輕[8]。Y1受體與機體免疫功能的調節有著密切關系，NPY通過其Y1受體影響細胞遷移、細胞因子的釋放、抗體的產生等多個方面[9-11]。

2 NPY在神經系統疾病和損傷中的保護作用

NPY是一種內源性的具有抗癲癇作用的多肽[12]。在很多癲癇動物模型及患有癲癇的人腦中都能觀察到NPY的超表達。Woldbye等[13]利用腺相關病毒為載體，導入基因使NPY超表達后能發揮抗癲癇作用，抑制癲癇樣放電。這種重組腺病毒為載體的NPY基因重組體能夠明顯減輕急性癲癇的發作時間和發作程度，這可能為臨床上治療難治性癲癇提供一種新的方法。Noè等[14]研究也得出相似的結果，證明了NPY基因治療是有效的抗癲癇途徑之一。有學者在研究大鼠海馬腦片放電時發現，NPY通過Y2受體而非Y5受體抑制大鼠海馬腦片同步化放電，降低神經細胞興奮性[15]。NPY的Y2和Y5受體在抗癲癇中起的作用可能不同，很多研究資料顯示，NPY主要是通過激活Y2受體起到保護神經元、抗癲癇作用的，其作用機制可能與NPY抑制谷氨酸的釋放以及調整神經元興奮傳導通路有關[16-17]。NPY可以激活GI/GO受體，抑制環磷酸腺苷酶。其次，它還可以激活蛋白激酶C、促細胞分裂蛋白激酶和三磷酸肌醇信號系統，這也可能與其抗癲癇機制有關[1]。

帕金森綜合征是一種由于腦黑質內多巴胺神經元退變引起的疾病。在6-羥基多巴胺所致的帕金森綜合征模型中，給予NPY可以降低動物發作癥狀，減輕多巴胺神經元的退變[18]。帕金森綜合征患者腦內紋狀核和尾狀核內NPYmRNA的表達升高[19]。阿爾茨海默病是由于β淀粉樣蛋白沉積導致的神經退變性疾病，可以造成神經元死亡、腦萎縮，患者出現認知障礙和記憶力損傷[20]。NPY可以阻止β淀粉樣蛋白導致的細胞丟失[21]。在阿爾茨海默病小鼠模型中給予NPY后能夠阻止這些動物的神經退變。NPY對濫用可卡因導致的損傷也有保護作用，NPY基因敲除的小鼠對可卡因的敏感性增強，可卡因導致的焦慮癥狀加重[22-23]。

3 NPY在炎癥反應中的作用

NPY在神經系統和免疫系統功能協調方面起著很重要的作用。NPY可以影響免疫細胞趨化作用、吞噬功能、細胞因子的產生和釋放[24]。小膠質細胞作為腦內的巨噬細胞，在腦內的神經炎癥過程中起著重要作用。有研究顯示，N9小膠質細胞株和視網膜小膠質細胞可以表達NPY[24-25]。NPY通過其Y1受體可以抑制小膠質細胞激活和白細胞介素1β產生以及隨后的Nf-kB-iNOS信號轉導，減少NO的生成[23]。NPY還能限制小膠質細胞的遷移和吞噬功能。這種作用是通過影響P38信號系統完成的。并且與熱休克蛋白27有關[26]。在不同的部位，不同的免疫進程階段，NPY起的作用可能也不盡相同。NPY對炎癥因子的調節具有雙面性：一方面，NPY能夠抑制腹腔巨噬細胞釋放炎性因子白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6 和前列腺素B2；另一方面，NPY能夠促進腹腔巨噬細胞晚期炎癥因子高遷移率族蛋白1的分泌。后者屬于主動分泌過程[27]。NPY在神經元與免疫細胞之間的調節網絡中起著很重要的作用。NPY通過旁分泌作用在小膠質細胞和神經元之間傳遞信號，通過自分泌作用影響小膠質細胞本身，在中樞神經系統炎癥過程中起著調節作用[24]。NPY通過限制小膠質細胞的活性，避免小膠質細胞來源的NO、谷氨酸、細胞因子和其他細胞毒性物質的過多釋放，降低小膠質細胞的遷移活性及吞噬功能。

4 結論和展望

隨著研究的深入，NPY 在中樞神經系統中的重要作用逐漸被人們認識。在多種中樞神經系統疾病中，NPY起到了保護神經元的作用，NPY在中樞神經系統免疫功能及炎癥反應中也起著重要的調節作用。但在以往的研究中，NPY通過不同受體對中樞神經系統的影響還有很多矛盾之處，許多問題還有待進一步探討。如哪一類NPY受體在中樞神經系統中的作用是最重要的？如何調解在NPY受體研究方面實驗數據的矛盾沖突之處？ NPY在腦組織不同部位到底是發揮什么作用？這些都有必要進一步研究。如果能利用NPY的作用靶點開發出治療中樞神經系統疾病的新型藥物，將是臨床上的重大突破。

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2014-10-15；

2014-11-20

李琦軍(1972-)，男，河北正定人，河北省石家莊市第三醫院副主任醫師，醫學博士，從事創傷骨科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.033

R392.12

A

1007-3205(2016)04-0484-03

劉斯靜)