急性腦梗死rt-PA溶栓治療進展

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·綜述·

急性腦梗死rt-PA溶栓治療進展

劉靜，吳雅坤(綜述)，呂憲民，曹亦賓*(審校)(河北省唐山市工人醫院神經內二科，河北 唐山 063000)

[關鍵詞]腦梗死；組織型纖溶酶原激活物；阿加曲班；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.031

腦卒中發病率高、致死率高、致殘率高，其中急性腦梗死是主要的卒中類型,占所有卒中的近80%，不僅給患者帶來軀體和精神的痛苦，還給社會帶來巨大的經濟負擔。對于急性腦梗死的治療，在對其發病機制和病理學改變的認識以及影像學技術迅速發展的情況下，越來越強調早發現、早治療的重要性。而越早接受治療，其神經功能恢復的可能性就越大。急性腦梗死的治療關鍵在于血管再通恢復血流、挽救缺血半暗帶減少最后梗死面積及預防血管再閉塞，從而改善臨床預后。目前公認的急性腦梗死的早期藥物治療當屬靜脈溶栓以再通血管治療，但溶栓治療后續如何治療以避免血管再閉塞等尚存爭議，現就相關進展情況綜述如下。

1溶栓治療

阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)，它能通過激活纖溶酶原成為纖溶酶而溶解血塊。rt-PA的半衰期僅4～6 min,它對身體凝血功能和各組分的系統性作用比較小,因而出血不良反應少，故其具有強力溶解血栓的作用，且特異性較高、比較安全。目前國際推薦靜脈應用rt-PA進行溶栓治療，這種血管再通治療是目前最具有臨床證據的方法。1995年發表的國立神經病與中風研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)臨床試驗結果表明，發病3 h內的急性腦梗死患者，采用靜脈rt-PA 溶栓治療,3個月后隨訪患者，神經功能完全或接近完全恢復者(31%～50%)顯著高于安慰劑對照組(20%～28%)，且隨訪3個月和1年的患者病死率相近[1]。同期的非介入性治療(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,ATLANTIS)試驗，歐洲急性中風研究(Europe-an Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)Ⅰ、Ⅱ臨床試驗進一步證實了這一治療方法的有效性，從而確立了進行腦梗死發病3 h的溶栓時間窗以及靜脈rt-PA 的應用方法，規定標準劑量是0.9 mg/kg。中國也于2004年批準使用rt-PA治療急性腦梗死。2008、2009年分別發表了ECASSⅢ試驗結果，這是多中心雙盲臨床試驗，再度證實了靜脈rt-PA 溶栓治療的有效性和安全性，在這些試驗中溶栓時間窗延長到4.5 h，發現也能使患者獲得顯著的、中等度的療效,增加了30%的預后良好的機會，且能改善不同亞型腦梗死患者30 d和90 d的神經功能[2-3]。ECASSⅢ可以說是急性卒中治療中的一個新的里程碑。在一項對rt-PA溶栓臨床試驗的分析中(Cochrane系統評價，包括8個隨機對照試驗(2 889例患者)發現,靜脈rt-PA 溶栓時間窗延長到6 h，可增加致死性顱內出血率(OR=3.60,95%CI=2.28～5.68),但可顯著降低遠期病死率或殘疾率(OR=0.80,95%CI=0.69～0.93),即每治療1 000例患者將減少55例死亡或殘疾[4]。另一項2010 年發表的薈萃分析也表明，腦梗死患者發病4.5 h 內應用rt-PA 溶栓治療可使其獲益，超過這一時間窗進行溶栓的風險可能高于獲益[5]。但隨著影像學的發展，近來也有研究報道認為，如果磁共振灌注加權成像/彌散加權成像失匹配>20% ，可以考慮將溶栓時間窗延長至6.0 h[6]。另有報道顯示不同種族人群可能對rt-PA的最佳用量不一致。2003 年日本在其國內進行了對3 h 內急性腦梗死的rt-PA 靜脈溶栓治療的大規模開放試驗,選擇劑量0.6 mg/kg,最大劑量60 mg，發現其安全性和有效性結果與NINDS試驗相似。故日本指南推薦rt-PA靜脈溶栓劑量為0.6 mg/kg,最大劑量60 mg[7]。2012年我國陳寶龍等[8]研究報道，納入69例急性缺血性卒中患者，采用靜脈rt-PA(0.9 mg/kg,最大劑量90 mg)溶栓治療,同時加用自由基清除劑依達拉奉,也得到了與NINDS試驗相似的結果。

2聯合藥物治療

急性缺血性卒中應用rt-PA的效果與血栓溶解的速度和程度以及動脈再通有關[9-11]。研究表明，僅有20%～30%患者在靜脈rtPA治療2 h內經顱多普勒超聲提示會有完全的血管再通，60%的患者僅部分再通，而再通后又有34%的患者會再閉塞[12-13]。再閉塞會導致神經功能惡化以及更高的醫院病死率，因此迫切需要能安全放大rt-PA療效并便于完成的治療方法。雖然目前指南不推薦在溶栓24 h內應用抗血小板藥物或抗凝藥物，但為了防止再通的血管再閉塞，增加rt-PA的療效，眾多學者對聯合應用抗血小板聚集藥物及抗凝藥物如肝素等進行了大量研究，但在具體劑量、治療時間窗及何種藥物更安全有效等方面尚未取得一致意見[14]。

研究表明，大量凝血酶在血栓形成的同時被結合在纖維蛋白血栓中，因此血栓溶解后就會有大量的凝血酶被釋放出來，這可導致血栓溶解后的高凝狀態、血栓再形成及血管再閉塞，所以這也是部分研究者在溶栓后采用抗凝治療的依據。但常用抗凝劑如肝素、低分子肝素由于相對分子質量大，僅能拮抗血液中的凝血酶，對結合在血栓中的凝血酶很難發揮抗凝作用[15]。

阿加曲班是凝血酶抑制劑，選擇性抑制自由的和結合的凝血酶[16-17]，它可直接滅活凝血酶，既能結合血液循環中的凝血酶還能結合凝結血塊中的凝血酶，而肝素只能結合血液循環中的凝血酶[18]；另外，可間接抑制凝血酶的產生，治療劑量下對血小板功能無影響，不會像肝素那樣導致血小板減少；對凝血酶原具有高度的選擇性，不像肝素和肝素類似物[19]那樣需要輔助因子抗凝血酶才能發揮抗凝作用。因此，阿加曲班可以用于抗凝血酶缺乏或功能低下患者的抗凝。而且，因其與活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplas tintime,APTT)或活化凝血時間(active clotting time,ACT)有良好的相關性[20]，其效果和安全性可以預測。阿加曲班還有以下優點[21-23]：①半衰期39～51 min，且不受性別、年齡和腎功能的影響，允許在出血的病例中快速抵消它的作用，停藥后2～4 h內APTT恢復正常，故容易控制藥物抗凝水平；②它在相當寬的劑量范圍內或抗栓濃度范圍內無出血等不良反應。③無免疫原性，不像肝素會產生抗體，也不像肝素類似物和低分子肝素那樣會與肝素抗體發生交叉反應，不產生任何中和或非中和抗體，效價恒定。目前，日本、韓國已批準阿加曲班可以用于急性腦血栓形成和慢性動脈閉塞癥；美國食品和藥物管理局也批準阿加曲班可以用于肝素誘導的血小板減少癥患者，預防其血栓形成；加拿大也批準應用于臨床[24]。

阿加曲班單獨應用、聯合溶栓藥物或阿司匹林應用的安全性已在急性心肌梗死的患者中得到證實[25-27]。在一項阿加曲班、阿司匹林分別聯合靜脈溶栓治療急性心肌梗死的隨機對照試驗中，與阿司匹林比較，應用阿加曲班使冠狀動脈再灌注的發生率更高[28]。在動物卒中模型中，阿加曲班通過改善微循環血流、提高血管再通的速度和完全性以及阻止再閉塞而增加了rt-PA的療效，并且安全[29-31]。阿加曲班和靜脈溶栓聯合治療卒中的臨床研究報道于2012年1月，Barreto 等[32]在Stroke雜志發表一項“阿加曲班-rtPA卒中研究”的臨床結果表明，在標準劑量靜脈rtPA治療期間，應用阿加曲班100 μg/kg靜脈注射后再持續靜脈48 h治療，在近端顱內動脈閉塞導致的中度神經功能缺失的65例患者中，4例患者發生了有意義的顱內出血(6.2%，95%CI=1.7～15.0)，其中3例是癥狀性腦出血(4.6%，95%CI=0.9～12.9)；7例(10.8%)患者在最初7天內死亡；在2 h的監測期間，47例經顱多普勒超聲中有29例(61.7%)再通，其中完全再通19例(40.4%)，部分再通10例(21.3%)。與既往研究報道比較，這一聯合治療方法可能是安全的；兩者聯合比單純應用rtPA能使更多的閉塞血管完全再通。該研究結果的發表為安全提高急性缺血性卒中溶栓治療效果，提高血管再通的速度和完全性、減少再閉塞提供了很好的前景。目前國內尚未見相關研究報道，我們正在研究探討之中。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R743.33

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)03-0355-03

[作者簡介]劉靜(1973-)，女，河北唐山人，河北省唐山市工人醫院主任醫師，醫學博士，從事神經危重癥及免疫性疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:Yibin07@sina.com

[基金項目]河北省醫學科學研究重點課題(20120184)

[收稿日期]2015-09-06；[修回日期]2016-01-11