腦血管藥物洗脫支架與金屬裸支架治療椎動脈狹窄的臨床隨機對照研究方案

賀迎坤李天曉白衛(wèi)星朱良付王子亮薛絳宇馮光馮周琴王梅云李立李釗碩趙同源許斌張優(yōu)田詠梅白巖趙曉娟梁曉東邵秋季常凱濤李楨楨

腦血管藥物洗脫支架與金屬裸支架治療椎動脈狹窄的臨床隨機對照研究方案

賀迎坤1李天曉1白衛(wèi)星1朱良付1王子亮1薛絳宇1馮光1馮周琴1王梅云2李立1李釗碩1趙同源1許斌1張優(yōu)3田詠梅4白巖2趙曉娟5梁曉東1邵秋季1常凱濤1李楨楨1

目的：評估新型腦血管藥物洗脫支架治療椎動脈狹窄的安全性和初步療效。方法： 本研究為上市前Ⅰ～Ⅱ期單中心隨機對照研究，計劃入組40例椎動脈重度狹窄患者（狹窄度≥70%），按1:1分配到實驗組和對照組。實驗組使用新型腦血管藥物洗脫支架系統(tǒng)（MauroraStent），對照組使用腦血管專用裸金屬球擴式支架（Apollo）。主要觀察指標是：術后6個月的支架內再狹窄和術后30 d內的手術相關并發(fā)癥；次要觀察指標為：術后12個月內同側性短暫性腦缺血發(fā)作、卒中及死亡情況，以及所有不良事件和嚴重不良事件發(fā)生情況。結果：研究入組開始于2014年9月，到2015年9月40例患者入組完畢，隨機分組后隨訪12個月內的資料，主要包括手術相關并發(fā)癥、相關性短暫性腦缺血發(fā)作、卒中及死亡情況，同時還包括非手術相關性不良事件的發(fā)生情況。結論：該試驗將為腦血管藥物洗脫支架的臨床應用提供臨床依據(jù)，為后期進行Ⅲ期多中心隨機對照研究提供參考。注冊：世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺-中國臨床試驗注冊中心，注冊號：ChiCTRIIR-16009115

椎動脈狹窄； 藥物洗脫支架； 金屬裸支架； 隨機對照研究

椎基底動脈導致的卒中約占所有卒中的25%[1]，其中主要的病因為動脈粥樣硬化性狹窄[2]。北美后循環(huán)的注冊登記研究顯示超過1/5的癥狀性患者預后較差[3]。椎動脈重度狹窄患者除了積極的藥物治療外，血管內支架成形治療成為其重要的治療手段之一，尤其是在中國[4-6]。但是支架內再狹窄導致卒中成為影響其療效的一個重要因素，有研究顯示金屬裸支架再狹窄率高達50%[7]。國內外根據(jù)冠脈涂層支架的經(jīng)驗逐漸開始使用冠脈用藥物洗脫支架來治療椎動脈顱內外狹窄患者，以預防支架內再狹窄的發(fā)生，但各研究結果報道不統(tǒng)一[6,8-10]。冠脈支架往往較長，長度多大于10 mm，對于局限性狹窄合并嚴重迂曲的腦動脈病變來說，短支架更具優(yōu)勢，長支架再狹窄概率增高[11]。其次藥物洗脫支架最大直徑為4 mm，適用于4.5 mm以內管徑的血管，而椎動脈粗細變異較大，常需要4.5 mm甚至5 mm以上直徑支架。且冠脈藥物洗脫支架柔順性差，通過狹窄部位時容易損傷血管內膜，對于合并迂曲成角的狹窄病變，血管損傷尤其嚴重。基于以上原因，雅倫生物科技（北京）有限公司生產(chǎn)了一種腦血管藥物洗脫支架（MauroraStent）系統(tǒng)，該系統(tǒng)由雷帕霉素藥物洗脫支架和輸送系統(tǒng)組成，支架直徑2.25～5.0 mm，間隔0.25～0.5 mm；長度8～20 mm，間隔4 mm（圖1、2）。該系統(tǒng)已通過中國國家食品藥品監(jiān)督管理局天津醫(yī)療器械檢驗中心驗證，被批準進行上市前的臨床試驗。本研究旨在通過單中心隨機對照研究評估新型腦血管藥物洗脫支架治療椎動脈狹窄的安全性和初步療效。

圖1 腦血管藥物洗脫支架系統(tǒng)結構示意圖

圖2 腦血管藥物洗脫支架結構示意圖

研究方法

一、研究設計

該研究為前瞻性單中心隨機對照研究（世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺-中國臨床試驗注冊中心：ChiCTR-IIR-16009115），計劃入組40例椎動脈重度狹窄患者，按照1∶1隨機分為實驗組和對照組。實驗組接受MauroraStent支架系統(tǒng)進行治療，對照組使用已經(jīng)上市的腦動脈金屬裸支架Apollo系統(tǒng)（上海微創(chuàng)，中國）進行治療。分析圍手術期及12個月隨訪期間的不良事件發(fā)生情況，以評估MauroraStent支架系統(tǒng)的安全性和療效，試驗流程圖見圖3。

二、研究假設

MauroraStent藥物洗脫支架系統(tǒng)治療椎動脈狹窄在降低支架內再狹窄的發(fā)生率方面至少不劣于Apollo金屬裸支架系統(tǒng)。

三、研究對象

納入標準：（1）患者必須年滿18周歲；（2）至少一種抗血小板聚集藥物治療仍有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及卒中發(fā)生的同側顱內椎動脈重度狹窄（70%～99%）的患者，以及顱外椎動脈重度狹窄（70%～99%）的患者；（3）靶病變長度≤20 mm；且靶血管直徑為2.25～5.0 mm；（4）靶病變總數(shù)1個，病變最多植入1枚支架；（5）末次事件前mRS評分≤3分；（6）患者至少有1個或1個以上的粥樣斑塊危險因素，如高血壓、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血癥或吸煙史；（7）患者了解試驗目的和程序并自愿簽署知情同意書。

圖3 隨機對照研究的試驗流程圖

排除標準：（1）責任病變以外合并串聯(lián)重度狹窄(＞70%)或閉塞;（2）非動脈粥樣硬化性動脈狹窄，如：MoyaMoya病、其他已知的血管炎性疾病、帶狀皰疹、水痘-帶狀皰疹或其他病毒性血管病變、神經(jīng)梅毒、任何其他顱內感染；任何顱內動脈狹窄伴有腦脊液細胞增多；放射性血管病變、肌纖維發(fā)育不良、鐮狀細胞貧血、神經(jīng)纖維瘤病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性血管病、產(chǎn)后血管病、疑似血管痙攣的過程、懷疑血栓閉塞后再通；（3）6周內有顱內出血病史（腦實質內、蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜下或硬膜外出血）；（4）慢性心房顫動病史，既往6個月內有陣發(fā)性心房顫動病史或需抗凝治療；以及其他心源性栓塞:如左心室動脈瘤、心內充盈缺損、心肌病、主動脈或二尖瓣人工瓣膜置換術后、主動脈狹窄鈣化、心內膜炎、二尖瓣狹窄、房間隔缺損、房間隔動脈瘤，左房黏液瘤；（5）合并腫瘤、血管畸形和動脈瘤；（6）已知對肝素、阿司匹林、氯吡格雷、雷帕霉素、造影劑、全麻或局麻過敏的患者；（7）近期有消化道出血病史，難以進行抗血小板聚集藥物治療；（8）活動性出血體質或凝血病；活動性消化道潰瘍疾病、既往30 d內有全身性出血、血小板計數(shù)＜125×109/L、紅細胞比容＜30%、國際標準化比值(INR)＞1.5以及凝血因子異常增加出血風險、未控制的嚴重高血壓(收縮壓＞ 180 mmHg或舒張壓＞ 115 mmHg)、嚴重肝損傷:天冬氨酸轉氨酶(AST)或丙氨酸轉氨酶(ALT)超過正常值的3倍、肝硬化和嚴重的腎功能損傷(肌酐＞265.2 μmol/L)；（9）30 d內做過大手術或90 d內將進行大手術；（10）病變存在明顯的鈣化跡象預計難以擴張；血管腔內有明顯的血栓。

四、隨機管理

所有符合納入和排除標準的患者接受隨機分組之前均要有30 d內的腦血管造影或者CT血管造影檢查資料，證實為椎動脈重度狹窄（70%～99%）。狹窄測量采用WASID標準[12]。最終符合入組標準的患者按照1∶1的比例被隨機分配到球擴支架組（Apollo）和藥物洗脫支架組（MauroraStent）。隨機號通過隨機數(shù)字表產(chǎn)生后被裝入密閉信封，由專人保管。

五、手術方案

術者要求在既往12個月內至少植入10枚球擴式支架，手術需要在隨機分組后3 d內進行，術前每天口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg至少3 d。推薦椎動脈顱外段手術在局麻下進行，椎動脈顱內段手術在全麻下進行。股動脈入路植入6F鞘，手術在肝素化條件下進行（50～70 U/kg靜脈推注，之后每小時補充1000 U普通肝素），股動脈或橈動脈入路植入6F鞘及指引導管，然后在微導管配合下小心將0.014英寸微導絲引入狹窄段遠端，撤下微導管交換支架輸送導管于狹窄處，定位準確后小心緩慢擴張球囊使支架展開，支架直徑選擇參考狹窄近端或者遠端正常血管直徑，支架長度要求覆蓋狹窄段并超出每個邊緣2 mm。釋放完支架后復查造影及CT評估手術即刻療效。

六、臨床評估及隨訪

臨床評估：分別于術前、術后即刻、術后第2天、術后第7天、術后第30天、術后3個月、術后6個月及術后12個月，使用NIHSS評分評估患者神經(jīng)功能缺失情況，mRS評分評估患者殘疾功能狀況；若一旦有不良事件發(fā)生立即進行評估。影像學評估：術后6個月或者不良事件發(fā)生時。臨床評估和影像學評估均由非術者進行。

七、觀察指標

主要觀察指標：術后30 d內的手術相關并發(fā)癥和術后6個月的支架內再狹窄發(fā)生率。

次要觀察指標：術后12個月內同側性TIA、卒中、死亡，以及所有不良事件和嚴重不良事件發(fā)生情況。

TIA：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時間不超過24 h。

卒中：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時間超過24h或磁共振顯示有新發(fā)腦梗塞。

支架內再狹窄：支架內狹窄較支架植入術后即刻殘余狹窄增加30%，或支架內包括狹窄兩端5 mm內狹窄度大于50%，即認為發(fā)生支架內再狹窄。

不良事件：指在使用研究藥物或治療之后出現(xiàn)或加重的任何不良癥狀、體征，即使這一事件被認為與研究藥物或治療無關。研究藥物或治療包括試驗藥物和手術治療。研究治療開始之前就存在的醫(yī)學狀況/疾病，只在開始使用研究藥物或治療后出現(xiàn)加重才被記作不良事件。異常實驗室結果：只有導致臨床癥狀或體征，或被認為具有顯著臨床意義，或需要干預時，才構成不良事件。

嚴重不良事件（SAE）定義：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）需要住院或延長住院時間；（4）導致持續(xù)或顯著的殘疾/喪失勞動能力；（5）導致先天異常/出生缺陷；（6）其他醫(yī)學重要事件：雖然不會即刻危及生命、致死或住院，但可能危害患者健康或可能需要醫(yī)療干預以防止上述后果發(fā)生的任何重要不良事件或藥物不良反應。試驗過程中發(fā)生的出血事件應給予關注，詳細記錄出血部位、出血量、治療措施等，判斷與手術治療或抗血小板聚集治療的相關性。

八、數(shù)據(jù)管理及監(jiān)督

患者所有的臨床及其他相關資料均如實記錄于臨床試驗病例報告表，該表由專人秘密保管。醫(yī)院倫理委員會負責對試驗過程及數(shù)據(jù)進行監(jiān)督，一旦有不良事件發(fā)生，應立即上報委員會，委員會評估后決定試驗是否繼續(xù)進行。

九、樣本量

根據(jù)我中心前期的回顧性分析研究及其他研究，估計球擴式Apollo支架治療椎動脈狹窄術后6個月的支架內再狹窄率估計為30%左右[5,8]。參考冠脈藥物洗脫支架治療椎動脈狹窄的經(jīng)驗[6]，估計新型MauroraStent腦動脈專用藥物洗脫支架治療椎動脈狹窄術后6個月的再狹窄率為5%[6]。采用兩獨立樣本率的非劣效檢驗方法，假設兩組臨床意義的差值為6%，第一類錯誤發(fā)生率為5%，把握度為80%。兩組平行對照按1∶1設計，由PASS11.0.10計算可得出實驗組和對照組各需要16例患者，考慮到樣本缺失，增加20%，每組各需要20例患者。

十、統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計分析軟件采用SPSS17.0進行，分析實際兩組受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征，主要觀察指標、次要觀察指標、嚴重不良事件及所有不良事件的發(fā)生率。定量指標的描述用均值、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3），分類指標描述各類的例數(shù)及百分比；定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或確切概率法及生存分析，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。

十一、試驗的組織實驗和基金支持

試驗的設計、組織和實施均由筆者所在中心完成。MauroraStent腦血管藥物洗脫支架系統(tǒng)由雅倫生物科技（北京）有限公司生產(chǎn)并免費提供使用，但雅倫生物科技（北京）有限公司不得參與試驗的其他環(huán)節(jié)并且不干預試驗結果的報道。其他試驗經(jīng)費由河南省重點科技攻關項目（162102310268）及河南省衛(wèi)生科技攻關項目（201403191）提供。

結果分析及討論

研究入組開始于2014年9月，預計到2015年9月40例患者入組完畢，隨機分組后隨訪12個月內的資料，主要包括手術相關性并發(fā)癥、相關性TIA、卒中及死亡情況，同時還包括非手術相關性不良事件的發(fā)生情況。近年來，盡管存在支架內血栓及神經(jīng)毒性等潛在可能性風險，但越來越多的病例報道及隊列研究顯示冠脈用藥物洗脫支架系統(tǒng)治療腦動脈狹窄取得了較為滿意的療效，尤其是再狹窄發(fā)生率較高的椎動脈開口處[8-10，13]，并且多數(shù)研究顯示藥物洗脫支架能夠顯著降低支架再狹窄的發(fā)生率。Lu等[13]在2004—2008年期間用第二代冠脈藥物洗脫支架治療了24例椎動脈重度狹窄患者，成功率為100%，術后30 d內未再有TIA及卒中發(fā)生，中位隨訪時間35個月，有2例出現(xiàn)非癥狀性再狹窄。筆者所在中心2012—2014年治療了145例患者，共154支椎動脈開口重度狹窄病變，其中94支血管使用了冠脈藥物洗脫支架，再狹窄發(fā)生率為7.8%，60支血管使用了金屬裸支架，再狹窄發(fā)生率為24.5%[6]。

盡管多數(shù)冠脈藥物洗脫支架治療腦動脈狹窄取得了較好的結果，但由于其規(guī)格少及柔順性較差等原因，其是否適用于迂曲的腦動脈狹窄患者還有待隨機對照研究進一步證實。MauroraStent支架系統(tǒng)由雅倫生物科技（北京）有限公司生產(chǎn)的一款腦動脈專用腦血管藥物洗脫支架，采用金屬支架材料為鈷鉻合金L605，擴張性、柔順性、徑向支撐強度、抗脫載能力和耐腐蝕性均表現(xiàn)優(yōu)良，同時由于鈷鉻合金L605的強度比316L不銹鋼大，因此在維持支撐強度的前提下，可大幅降低支架厚度，增強支架柔順性，使之更適合于腦血管應用。藥物涂層由底層和載藥層組成（圖4）。底層由聚合物聚丙烯酸酯構成。載藥層由抗細胞增殖藥物—雷帕霉素。載藥層能夠根據(jù)需要緩慢釋放雷帕霉素，抑制平滑肌細胞的增生和遷移，防止再狹窄。雷帕霉素載藥量（8.5±2.1）μg/mm（按支架長度計算），80%在28 d內釋放，120 d時將完全釋放。由于支架載體使用持久氟聚合物，因此厚度僅為（6±2）μm，無面漆，與血液具有良好的相容性，支架擴張釋放后涂層表面仍然保持完好。

圖4 腦血管藥物洗脫支架涂層結構示意圖

正是基于筆者所在率中中心前期使用冠脈藥物洗脫支架的經(jīng)驗及新型MauroraStent腦動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)的設計理念，本試驗設計樣本量的計算采用了兩獨立樣本率的非劣效檢驗方法以減少樣本量。本試驗將是國際上第一個比較腦動脈專用藥物洗脫支架和金屬裸支架治療重度椎動脈狹窄的隨機對照研究。該試驗將為腦血管藥物洗脫支架的臨床應用提供臨床依據(jù)，為后期的Ⅲ期多中心隨機對照研究的進行提供參考，同時通過分析試驗結果，找出支架的不足之處，以指導未來腦血管藥物洗脫支架系統(tǒng)的設計。

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Cerebrovascular drug-eluting stents verse bare metal stents in the treatment of vertebral artery stenosis

He Yingkun1, Li Tianxiao1, Bai Weixing1, Zhu Liangfu1, Wang Ziliang1, Xue Jiangyu1, Feng Guang1, Feng Zhouqin1, Wang Meiyun2, Li Li1, Li Zhaoshuo1, Zhao Tongyuan1, Xu Bin1, Zhang You3, Tian Yongmei4, Bai Yan2, Zhao Xiaojuan5, Liang Xiaodong1, Shao Qiuji1, Chang Kaitao1, Li ZhenZhen1.1Interventional Department of Zhengzhou University People’s Hospital and Cerebrovascular Center of Henan Provincial People’s Hospital;2Radiology Department of Zhengzhou University People’s Hospital;3Epidemiology Center of Zhengzhou University People’s Hospital;4Ultrasound Department of Henan Provincial People’s Hospital;5Ultrasound Department of Zhengzhou University People's Hospital, Zhengzhou 450003,China

Li Tianxiao, Email: dr.litianxiao@vip.163.com

Objective:To evaluate the safety and efficacy of the new drug-eluting stent in the treatment of vertebral artery stenosis.Methods:This study was a single-center, randomized controlled trial of pre-marketing I-II stage. 40 patients with the severe stenosis of the vertebral artery (≥70% stenosis) were enrolled in this study. All the patients were divided into experimental group and control group according to the ratio of 1: 1. In the experimental group, a new cerebrovascular drug-eluting stent system (MauroraStent) was used. In the control group, a bare metal stent (Apollo) was used. The primary outcomes were surgical-related complications within 30 days and in-stent restenosis on the 6 months after surgery. Secondary outcomes were as follows : ipsilateral transient ischemic attack, stroke, death, As well as all adverse events and serious adverse events.Results:Enrollment began in September 2014, and was done in september 2015 with 40 patients enrolled into the study. 12-month data including ipsilateral complication, transient ischemic attack, stroke and all adverse events were collected. Data entry and analysis areongoing. Conclusions: This study will provide a clinical basis for the clinical application of drug-eluting stent in cerebrovascular disease, and provide reference for the later phase Ⅲ multicenter randomized controlled study.

Vertebral artery stenosis; Drug-eluting stent; Bare metal stent; Randomized controlled trial

2016-04-20）

（本文編輯 王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.012

河南省重點科技攻關項目（162102310268）、河南省衛(wèi)生科技攻關項目（201403191）

450003 鄭州大學人民醫(yī)院介入科，河南省人民醫(yī)院高級卒中中心1； 450003鄭州大學人民醫(yī)院放射2；450003鄭州大學人民醫(yī)院流行病學中心3；450003 鄭州大學公共衛(wèi)生學院4；450003鄭州大學人民醫(yī)院超聲科5

李天曉，Email:dr.litianxiao@vip.163.com

賀迎坤，李天曉，白衛(wèi)星，等.腦血管藥物洗脫支架與金屬裸支架治療椎動脈狹窄的臨床隨機對照研究方案[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4 （2）：109-114.