MRI擴散加權成像在非小細胞肺癌靶向治療早期療效評價中的應用價值

郭真真 劉德祥 梁錦發 史瑞雪 朱姝華 葉裕豐 陳漢威

MRI擴散加權成像在非小細胞肺癌靶向治療早期療效評價中的應用價值

郭真真 劉德祥 梁錦發 史瑞雪 朱姝華 葉裕豐 陳漢威

目的評價磁共振擴散加權成像(MRI-diffusion weighted imaging，MRI-DWI)在非小細胞肺癌靶向治療早期療效評價中的應用價值。方法選擇32例病理證實非小細胞肺癌患者，于治療前、1周期靶向治療后行胸部常規MRI檢查、DWI檢查及CT增強檢查，以第2周期靶向治療后相對于治療前的腫瘤最大徑變化率為標準，將患者分為有效組（19例）和無效組（13例），比較兩組治療前后腫瘤表觀擴散系數(ADC)值及最大徑的差異。同時比較MRI-DWI與增強CT對腫瘤及阻塞性肺不張的顯像效果。結果腫瘤最大徑在兩組內不同時間及組間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。第1周期靶向治療后，有效組腫瘤平均ADC值明顯升高（×10-3mm2/s：1.48±0.23 vs. 1.23±0.21，t=-15.45，P＜0.01），而無效組治療后ADC值變化不大（×10-3mm2/s：1.20±0.27 vs.1.15±0.32，t=-1.69，P＞0.05），并且有效組ADC值的升高率明顯高于無效組（%：17.7±5.7 vs. 4.6±2.1，t=6.72，P＜0.01）。CT圖像可顯示清楚腫瘤與不張肺組織邊界6例（37.5%），MRI-DWI圖像可顯示腫瘤與肺不張組織邊界13例（81.3%），高于CT圖像，差異有統計學意義（χ2=6.35，P＜0.05）。結論MRI-DWI較增強CT可更清晰地顯示肺不張與肺腫瘤邊界，便于腫瘤大小測量及療效評估，ADC值可以對非小細胞肺癌靶向治療療效做出早期監測。

擴散加權成像； 癌，非小細胞肺； 靶向治療

我國肺癌的發病率與死亡率逐年增長，發病率已居各種惡性腫瘤的首位[1]。Rivera等[2]報道在新診斷的肺癌中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%，其中1/3初診時已為局部晚期。對于晚期NSCLC患者，高效、低毒的靶向藥物是治療的新希望，并已成為主要的治療方法之一[3]。臨床評價肺癌的療效通常是基于CT等顯示的腫瘤大小變化，即實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)來判斷，其敏感度和準確率有限，因組織代謝方面的改變要早于形態學改變，在腫瘤縮小與腫瘤細胞死亡間存在不同步性。而MRI-擴散加權成像(DWI)是目前唯一能夠檢測水分子微觀運動的功能成像技術，對腫瘤治療后的微環境變化較為敏感，能在較早期評估肺癌的療效。本研究通過對32例NSCLC患者靶向治療前后進行MRI-DWI檢查，并與CT增強檢查對比，以探討DWI技術對NSCLC患者靶向治療早期療效評價的敏感性及應用價值。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年10月—2015年10月在本院接受治療的32例NSCLC患者，其中男24例，女8例，年齡40～71歲，中位年齡為60.25歲。病例入組標準：（1）經CT檢查高度懷疑為NSCLC，且腫塊直徑大于3 cm的，MRI檢查后經穿刺活檢或纖維支氣管鏡取材病理證實；（2）年齡＜75歲，體能狀態評分0～1分（ECOG法）；（3）無嚴重合并癥；（4）均無磁共振檢查禁忌證；（5）意識清醒能合作；（6）所有受試者均被告知相關情況并同意參加檢查。32例NSCLC中，中央型肺癌20例，周圍型肺癌12例。32例均有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性，均采用吉非替尼進行治療。

二、MRI掃描技術及參數

采用德國Siemens 1.5TAvanto 超導型MRI掃描儀，采取仰臥體位及體部相控陣線圈。掃描范圍自胸廓入口至腎上腺（含整個腎上腺）平面，每次檢查包括常規T1WI、T2WI及DWI檢查。掃描序列及掃描參數:T1WI 橫斷位掃描，TR 4.09 ms，TE 2.26 ms，層厚7.0 mm，層間距1 mm，視野256 mm×224 mm，激勵次數1。T2WI橫斷位掃描，TR 3500 ms，TE 74 ms，層厚7.0 mm，層間距1 mm，視野320 mm×320 mm，激勵次數1。DWI橫斷位掃描采用單次激發SE-EPI序列，TR/TE 1700 ms/81 ms，層厚/層距7 mm／1 mm，矩陣380×380，采用呼吸導航回波技術并配合心電門控進行掃描，b值取0、700 s/mm2。

三、CT掃描技術及參數

采用東芝Aquilion 64排螺旋CT行CT常規全肺橫斷面掃描，層厚≤5 mm，確定腫塊部位。使用高壓注射器自前臂留置針以3.0 ml/s的流速注射對比劑。40～45 s后予全肺行增強掃描。

四、圖像后處理及數據分析

影像圖像由2名有資深經驗的放射科醫生進行后處理和分析。

1.測量治療前、后病變的表觀擴散系數(apparent diffusion cofficient，ADC)值：將采集到的MRI原始圖像傳送到Siemens Sygno工作站，利用工作站自帶的圖像分析軟件對數據進行后處理，獲得DWI圖和相對應的ADC圖。參考T2WI或脂肪抑制T2WI、T1WI 和DWI圖，選擇病灶信號強度最大且最均勻的層面，通過圓形感興趣區(region ofinterest，ROI)測量病變區ADC值。所取ROI盡可能包括最大信號強度中心區域，避開病變邊緣和肉眼可辨的壞死區。計算病變的ADC值變化率，計算公式為：ADC值變化率=(治療后ADC-治療前ADC)／治療前ADC×100%。

2.治療前、后腫塊大小：在傳統CT掃描圖上，測量病變治療前、后的最大徑線，并計算病變的最大徑縮小率，計算公式為：最大徑縮小率=(治療前最大徑-治療后最大徑)／治療前最大徑×100%。

五、治療效果的評價

根據RECIST，以第2周期靶向治療后相對于治療前的腫瘤最大徑變化率為標準，將研究對象結局分為4類，完全緩解(CR)：腫塊完全消失；部分緩解（PR）：腫塊直徑減少≥30%；疾病進展（PD）：腫塊直徑增加≥20%；疾病穩定（SD）：腫塊直徑減少＜30%或者增加＜20%。CR+PR=有效，PD+SD=無效，本組32例中有效組19例，無效組13例。

六、統計學方法

使用SPSS 17.0統計分析軟件。計數資料比較采用卡方檢驗。有效組與無效組治療前后腫瘤最大徑及平均ADC值差異，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、靶向治療前、第1周期治療后瘤體最大徑比較

治療前后兩組間瘤體最大徑差異無統計學意義，有效組及無效組治療前、后的瘤體最大徑變化差異亦無統計學意義，見表1。

二、靶向治療前、第1周期治療后病灶ADC值比較

有效組治療后腫瘤平均ADC值明顯升高（P＜0.01），而無效組治療后ADC值變化不大（P＞0.05），并且有效組ADC值升高率明顯高于無效組（P＜0.01）；治療前，2組腫塊平均ADC值差異無統計學意義，治療后，有效組的ADC值高于無效組，差異有統計學意義，見表2。

表2 治療前、后腫塊平均ADC值變化比較(×10-3mm2/s,±s)

表2 治療前、后腫塊平均ADC值變化比較(×10-3mm2/s,±s)

組別 n 治療前 治療后 t P值 ADC值變化率（%）有效組 19 1.23±0.21 1.48±0.23-15.45 ＜0.01 17.7±5.7無效組 13 1.15±0.32 1.20±0.27 -1.69 ＞0.05 4.6±2.1 t值 0.96 3.51 6.72 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01

三、MRI-DWI及增強CT對肺癌腫瘤病灶與肺不張顯像效果比較

32例患者中，16例合并阻塞性肺不張，CT圖像可清晰顯示肺部及縱隔解剖結構，但腫瘤與不張肺界限不清。T2WI脂肪抑制圖像中，腫瘤組織呈稍高或等信號，不張肺組織呈楔形高信號，不張肺組織的信號高于位于近端的腫瘤，與周圍組織分界清；在DWI圖像中腫瘤呈高信號，將DWI與T2WI結合，可清晰顯示腫塊范圍，見圖1、2。16例合并肺不張病例中，CT圖像可顯示清楚腫瘤與不張肺組織邊界6例（37.5%），MRI-DWI圖像可顯示腫瘤與不張肺組織邊界13例（81.3%），高于CT圖像，差異有統計學意義（χ2=6.35，P＜0.05）。

圖1 患者女，68歲，左肺上葉中央型肺癌并阻塞性肺炎、肺不張

圖2 患者男，42歲，右肺上葉中央型肺癌并阻塞性肺炎

表1 治療前、后瘤體最大徑變化的比較(cm，±s)

表1 治療前、后瘤體最大徑變化的比較(cm，±s)

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討 論

近年來，靶向治療逐漸成為治療NSCLC的重要手段，個體化治療方案的制定越來越多地受到重視。因此如何及時、準確地評價NSCLC靶向治療的效果，對制定和調整適合的個體化治療方案至關重要。影像學方法是評估腫瘤治療效果的重要手段之一。隨著影像技術的快速發展，DWI在評價腫瘤治療效果中的作用已引起廣泛關注。DWI對腫瘤治療后微環境變化較為敏感，可監測腫瘤發展過程中組織成分的變化及各種治療措施引起的病理學改變[4-5]，而且DWI檢查無創，不必擔心輻射問題，短期內可重復進行，具有獨特優勢。

一、DWI評估肺癌放化療效果的病理生理學基礎

有效的抗腫瘤治療會使腫瘤細胞結構受到破壞，細胞膜完整性被破壞甚至消失，誘發細胞凋亡；抗腫瘤藥物的細胞毒作用也可以使細胞壞死，二者共同作用使腫瘤細胞膜完整性缺失，細胞溶解，細胞密度減小，細胞外間隙增加，因而水分子彌散運動增加，DWI信號強度降低，ADC值升高[6]。另外，放化療可以抗血管生成[7]，以此降低腫瘤灌注量來誘導細胞缺氧進而觸發細胞凋亡，使ADC值增加。上述腫瘤內部構成的細微變化在放化療早期就可以通過DWI監測到，而腫瘤大小的變化一般在腫瘤細胞大面積凋亡或壞死吸收后，才可以在CT或胸片上觀察到。

二、DWI監測NSCLC患者靶向治療前后ADC值變化以評價化療早期療效的價值

既往肺癌化療效果評價標準主要根據測量腫瘤徑線變化來判斷，此種判斷方法的最大缺點是，化療后腫瘤形態學的改變常常滯后于腫瘤分子生物學及生化上的改變。本研究中靶向治療前、第1周期治療后有效組及無效組瘤體最大徑均有所縮小，有效組縮小更明顯，但治療前后組內及組間差異均無統計學意義。原因考慮到是因為本研究均為NSCLC患者，且選擇靶向治療第1周期后復查，復查時間早，而NSCLC病灶的變化相對較慢，通常在化療至少兩周期后或放療達到一定劑量才可以在CT或胸片上觀察到其大小的變化，故有效組治療前后最大徑變化差異無統計學意義。這是否表明，通過評價腫瘤最大徑變化評估NSCLC患者靶向治療后早期療效的方法是不準確的？

一些學者的研究結果與本研究較一致，如巴照貴等[8]報道，在化療前及治療后第7天腫瘤平均最大徑在有效組及無效組間差異無統計學意義，但是在治療后第42天有效組腫瘤平均最大徑明顯小于無效組。Ah-See等[9]亦研究認為形態學的改變是基于腫瘤直徑及體積的改變，但直徑及體積的變化在治療的過程中出現較晚。

ADC值可以反映治療的效果，這樣就可以在早期觀察治療的微弱反應，從而判斷治療是否成功，即使在腫瘤的大小還沒有發生變化時。這一設想已經在動物模型中得到證實，即腫瘤的活性組織和壞死組織之間的ADC值存在差異[10]。

本研究結果顯示，有效組第1周期靶向治療后ADC值明顯升高，與治療前及無效組治療后ADC值差異有統計學意義。而無效組治療后ADC值升高不明顯，與治療前差異無統計學意義。本研究顯示ADC值的變化早于形態學改變，能較早地對臨床療效做出評價，從而指導化療方案的制定和化療藥物的調整，與國內外學者研究結果一致。國外學者Yabuuchi等[11]對28例接受化療的NSCLC患者于化療前1周之內及化療開始后3～4周分別行DWI及動態對比增強MRI檢查，并于化療開始6～8周后行增強CT檢查，對比發現化療前后ADC值變化程度與腫瘤大小的變化程度具有顯著相關性，ADC值的變化早于腫瘤形態學的改變，且DWI評估療效優于動態對比增強MRI，其認為ADC值可以作為監測NSCLC化療后的早期療效及預測預后的一種可信手段。因此，通過在治療前和治療過程中測量ADC值，可以了解腫瘤組織結構內部的細胞構成的相關變化，從而指導化療方案的制定和化療藥物的調整。國內學者周榮超等[6]對19例患者分別于化療前1周和化療開始后1個月行MRI常規平掃及DWI檢查，對本組肺癌化療前后ADC值及腫瘤各徑線進行測量，結果顯示腫瘤化療后ADC值較化療前明顯升高(P=0.004)，腫瘤各徑線數值較化療前減小，但差異無統計學意義，證實本組腫瘤ADC值的變化比形態學(長徑、短徑和平均徑)變化更敏感地反映了腫瘤化療后的早期改變，推測與化療后腫瘤ADC值的變化早于其形態學改變有關；且研究表明腫瘤的長徑是評估化療效果的一個有用的形態學測量指標。

三、MRI-DWI對肺癌與肺不張的鑒別診斷

臨床工作中，中央型肺癌合并阻塞性肺炎或肺不張很常見，準確地區分腫塊與不張肺組織對于腫瘤的臨床分期、治療方法的選擇及預后評價具有重要意義。本研究中有16例合并阻塞性肺不張，CT增強檢查很難準確區分腫瘤與肺不張邊界，難以準確測量腫瘤大小并比較治療前后最大徑變化以評價療效，CT圖像可顯示清楚腫瘤與不張肺組織邊界只有6例（37.5%）。而將MRI的DWI 與T2WI結合，可清晰顯示腫塊范圍，16例合并肺不張病例中，MRI-DWI圖像可顯示腫瘤與肺張組織邊界有13例（81.3%），高于CT圖像，差異有統計學意義。Qi等[12]對33例經病理確診的肺癌伴有肺不張患者行MRI檢查，在DWI圖像上腫塊信號明顯高于不張的肺組織，兩者可進行鑒別，其中8例在T2WI上很難區分腫塊和肺不張，而DWI可以區分，因此認為DWI有助于兩者的鑒別診斷。將T2WI良好的解剖細節顯示與DWI對腫瘤的細節顯示結合起來，對腫瘤與肺不張的鑒別能提供更多信息，因此有學者認為DWI對肺癌、肺不張的鑒別能力優于T2WI及CT增強掃描，且聯合T2WI與DWI對腫瘤腫塊與肺不張的鑒別能力明顯高于單獨運用[13]。DWl圖像上肺癌的信號強度高于肺不張，而ADC值低于肺不張，用DWI來鑒別肺癌和肺不張是可行的。本研究結果與以上學者研究結果具有一致性。

綜上所述，在肺癌療效評價中，DWI作為一種功能成像方式，在NSCLC靶向治療效果早期評估上，ADC值的變化早于腫瘤形態學的變化，可以從分子水平監測肺癌靶向治療的早期效果，從而指導化療方案的制定和化療藥物的調整，具有一定的臨床應用價值和潛力。但是本研究病例相對較少，關于肺癌化療后DWI評估療效的時間窗選擇、ADC值的閾值界定及意義、ADC值的變化趨勢，還有待今后繼續研究，為臨床各項治療提供更多、更為客觀的影像學資料。

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9 Ah-See ML, Makris A, Taylor NJ，et al. Early changes in Functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14(20):6580-6589. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4310.

10 Herneth AM，Guccione S，Bednarski M. Apparent diffusion coefficient: a quantitative parameter for in vivo tumor characterization[J]. Eur J Radiol，2003，45(3) :208-213.

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Value of diffusion weighted MRI imaging in early response to target therapy of non-small-cell lung cancer

GuoZhenzhen, Liu Dexiang, Liang Jinfa, ShiRuixue, ZhuShuhua, Ye Yufeng, Chen Hanwei. Department of Radiology, Panyu Central Hospital, Guangzhou 511400, China

Liu Dexiang,Email: xiangmail3@21cn.com

Objective:To assess the value of diffusion weighted imaging in early response to target therapy of non-small-cell lung cancer. Methods:32 patients with non-small-cell lung cancer were selected in this study. MRI imaging,DWI and contrast-enhanced CT were performed before and after the first cycle of target therapy. These patients were divided into responding and non-responding group according to the tumor maximum diameter shrinkage rate after the second cycle of target therapy. ADC value of the tumor and the tumor maximum diameter between two groups were compared. MRI combined with DWI and contrast-enhanced CT were also compared for the imaging effect of tumor and obstructive atelectasis.Results:There were no significantly statistical difference in tumor maximum diameter between pre-therapy and post-therapy in both groups(P＞0.05). After the first cycle of target therapy,the mean ADC values increased significantly in responding group (×10-3mm2/s:1.48±0.23 vs. 1.23±0.21, t= -15.45, P＜0.01) while it showed little change in non-responding group (×10-3mm2/s:1.20±0.27 vs. 1.15±0.32, t= -1.69, P＞0.05). The increase rate of ADC value in responding group was considerably higher than that in nonresponding group(%:17.7±5.7 vs. 4.6±2.1, t=6.72, P＜0.01). There was also significantly statistical difference in imaging effect of tumor and obstructive atelectasis between MRI combined with DWI(13 cases 81.3%) and contrastenhanced CT(6 cases, 37.5%)(P＜0.05).Conclusions:Compared to contrast-enhanced CT, MRI combined with DWI present the boundary of lung tumor and atelectasis more clearly and provide a better tool for the measurement of tumor size and the assessment of therapy effect. ADC value can be a promising biomarker for detecting target therapy responses at an early stage in non-small-cell lung cancer.

Diffusion weighted imaging; Carcinoma, non-small-cell lung; Target therapy

2016-04-10）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.010

廣東省自然科學基金（S2013010011529）

511400 廣州，廣州市番禺區中心醫院放射科

劉德祥，Email：xiangmail3@21cn.com

郭真真，劉德祥，梁錦發，等.MRI擴散加權成像在非小細胞肺癌靶向治療早期療效評價中的應用價值[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（2）：100-104.