補腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證40例

王琬茹　孔維萍　徐愿　陶慶文　閻小萍

100029　北京中醫(yī)藥大學研究生院[王琬茹(碩士研究生)]；中日友好醫(yī)院中醫(yī)風濕病科(王琬茹、孔維萍、徐愿、陶慶文、閻小萍)

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·臨床報道·

補腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證40例

王琬茹孔維萍徐愿陶慶文閻小萍

100029北京中醫(yī)藥大學研究生院[王琬茹(碩士研究生)]；中日友好醫(yī)院中醫(yī)風濕病科(王琬茹、孔維萍、徐愿、陶慶文、閻小萍)

【摘要】目的對補腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證的療效進行臨床觀察。方法將80例干燥綜合征患者隨機分為治療組40例和對照組40例，治療組給予中藥補腎清熱育陰湯口服，對照組給予硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate tablets,HCQ)口服，采用Pearson χ2檢驗、Wilcoxon秩和檢驗等方法觀察兩組患者治療前后臨床癥狀及實驗室指標的變化情況。結(jié)果治療12周后治療組患者總有效率明顯優(yōu)于對照組，干燥綜合征疾病活動指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index，ESSDAI)、中醫(yī)證候積分均較前顯著降低(P<0.01),口干、眼干癥狀顯著改善(P<0.01)；且治療組患者在血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulinM，IgM)等方面較治療前均有明顯改善(P<0.05或P<0.01)，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論補腎清熱育陰湯治療可有效改善腎虛氣陰兩虛型患者口眼干癥狀，并可抑制免疫炎癥。

【關鍵詞】補腎清熱育陰湯；干燥綜合征；氣陰兩虛證；臨床研究

干燥綜合征(sjügren’s syndrome，SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細胞,臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。中年女性多見，男女比例約為1∶9~1∶20，中國人群干燥綜合征的患病率為0.29%~0.77%[1]。口、眼干燥為其常見的癥狀，但也可伴有內(nèi)臟損害并出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。西醫(yī)認為SS的發(fā)病可能與遺傳、免疫、病毒感染等因素有關，針對該病的治療多以對癥處理、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及外用替代療法為主，療效欠佳且副作用較多，患者依從性差。閻小萍教授以中藥治療干燥綜合征在改善患者生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)免疫，降低復發(fā)率，避免不良反應方面具有獨特的優(yōu)勢。

1對象與方法

1.1一般資料

選取2012年1月至2014年6月中日友好醫(yī)院中醫(yī)風濕病科門診及住院治療的SS患者80例，隨機分為治療組和對照組各40例。治療組男性3例,女性37例,年齡29~70歲，平均(52.47±11.54)歲,病程1~204月,平均(53.25±58.76)月；對照組男性1例,女性22例,年齡21~70歲,平均(46.83±13.92)歲,病程8~240個月,平均(74.51±62.15)月。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程分布差異均無顯著性(P>0.05)。

1.2病例納入標準和排除標準

1.2.1納入標準西醫(yī)診斷符合2002年SS國際分類標準[2]，中醫(yī)診斷參照《實用中醫(yī)風濕病學》[3]，選取符合氣陰兩虛證辨證標準，即主癥：口干，眼干，或見咽干，干咳少痰，吞咽干澀。次癥：頭暈耳鳴，五心煩熱，腰膝酸軟，夜尿頻數(shù)，或見神疲乏力，心悸氣短，食少納呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌紅少苔或裂紋，脈細數(shù)或細弱。

1.2.2排除標準有嚴重血液、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)損害、肺纖維化等病變者；懷孕、哺乳期婦女；對本研究藥物成分過敏者；眼底檢查視網(wǎng)膜病變者。

1.3治療方法

1.3.1治療組給予補腎清熱育陰湯，基本藥物組成：生地黃10 g、山茱萸12 g、生山藥15 g、茯苓20 g、牡丹皮10 g、澤蘭15 g、澤瀉15 g、生甘草10 g、淡竹葉10 g、元參10 g、天麥冬各12 g、天花粉15 g、青風藤20 g、砂仁10 g。加減：伴見低熱、五心煩熱、口眼干燥甚等，偏于虛熱者，加知母15 g、黃柏10 g、連翹20 g、生石膏先煎25 g；伴見腰膝酸軟、關節(jié)疼痛、汗出惡風等，偏于虛寒者，加骨碎補20 g、補骨脂12 g、川斷20 g、桑寄生20 g、桂枝10 g、白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮膚干燥甚，偏于陰虛液少者，加百合20 g、蘆根20 g、石斛12 g。每日一劑，早晚兩次分服。連續(xù)服用12周，于治療后進行指標監(jiān)測及療效評價。

表1　中醫(yī)證候積分表

1.3.2對照組給予硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H19990263)，每日口服2次，每次200 mg。12周為1個療程，于治療后進行指標監(jiān)測及療效評價。

1.4療效性觀測

比較患者治療前后中醫(yī)證候積分評價、干燥綜合征疾病活動指數(shù)(EULAR Sj?gren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI)[4]、口眼干燥分數(shù)[10 cm 水平視力目測標尺法自我評分(visual analogue scale，VAS)]：無為0分，嚴重為10分、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白G(immunoglobin G，IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobin M，IgM)等指標。

1.5中醫(yī)療效評估標準

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6中醫(yī)證候積分表

主癥：口干、眼干，均采用VAS評分，分為0～10分，0分為無口干、眼干感覺，10分為最嚴重的口干、眼干；

次癥：主要觀察患者納呆、發(fā)熱、發(fā)頤、干咳、胸悶憋氣、手足心熱、乏力等癥，分為1～3分，具體見表1。

1.7安全性觀測

血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，觀測、記錄與治療藥物可能有關的不良反應。

1.8統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1治療前后2組中醫(yī)療效比較

治療12周后，治療組達到顯效、有效、無效者分別為3例(7.5%)、32例(80.0%)、5例(12.5%)，總有效率為87.5%；對照組達到顯效、有效、無效者分別為1例(2.5%)、21例(52.5%)、18例(4.5%)，總有效率為55.0%。兩組總有效率之間比較有極顯著差異(P<0.01)。具體見表2。

表2　2組SS患者臨床療效比較[n(%) ]

注： 與對照組比較，aP<0.01

2.2治療前后ESSDAI、中醫(yī)證候積分改善情況比較

治療12周后2組ESSDAI、中醫(yī)證候積分均有所下降，與治療前比較，有顯著差異(P<0.05)；且治療組的改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。具體見表3。

表3　治療前后ESSDAI、中醫(yī)證候積分比較,分)

注： 與治療前比較，aP<0.01，與對照組比較，bP<0.05

2.3治療前后癥狀改善情況比較

治療12周后2組口、眼干較治療前改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且治療組的改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。具體見表4。

表4　治療前后口眼干癥狀VAS評分比較±s,分)

注： 與對照組比較，aP<0.01, 與對照組同期比較，bP<0.05。

2.4治療前后實驗室指標比較

治療12周后治療組CRP、ESR、IgM較治療前明顯下降，差異有顯著性(P<0.05)，IgG、IgA有降低趨勢，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組有降低IgG、IgA、IgM、ESR、CRP的趨勢，但均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表5。

表5　治療前后實驗室指標比較±s)

注： 與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01，與對照組比較，cP<0.05

2.5安全性檢測

所有入組患者全部進行安全性檢測，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，治療過程中兩組均未出現(xiàn)不良事件。

3討論

干燥綜合征是一種發(fā)病率相對較高的風濕免疫病，且近年來本病發(fā)病率有逐漸上升趨勢，對本病的研究有較為重要的臨床和社會意義。在西醫(yī)治療方面，目前針對該病的治療爭議較大，多以對癥處理為主，臨床上常予外用激素滴眼藥、環(huán)孢A滴眼藥、口服毛果蕓香堿緩解眼干癥狀，茴三硫片緩解口干癥狀，短期部分患者可獲良效，長期應用效果不明確，甚至可加重口眼干，患者的耐受性、依從性較差。目前尚有文獻報道過一單中心小樣本的羥氯喹前瞻性治療干燥綜合征的報道，認為羥氯喹可部分緩解干燥綜合征患者的口眼干癥狀、降低紅細胞沉降率和免疫球蛋白等。

干燥綜合征在中醫(yī)文獻中無相應的病名記載，多根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“燥證”“痹癥”“燥毒”等范疇，近年全國中醫(yī)痹病委員會提出“燥痹”病名，將干燥綜合征歸屬其內(nèi)較為貼切，可指導臨床實踐[5]。本病多發(fā)于40～50歲女性，《內(nèi)經(jīng)》中云：“六七，三陽脈衰于上……天癸竭，地道不通。”《素問·宣明五氣》云：“五臟化液，心為汗、肺為涕、肝為淚、脾為涎、腎為唾。”可見，本病主要以肝腎之陰虧虛為主，或因先天稟賦不足，或因后天失養(yǎng)，肝腎陰虛而發(fā)病。陰液虧虛，陰虛津虧，則燥熱內(nèi)生，陰虛之體，更易感受燥邪。《素問·陰陽應象大論》說：“燥勝則干。”劉河間《素問病機氣宜保命集·病機論》云：“諸澀枯涸，干勁皺揭，皆屬于燥。”所以，本病口、眼、皮膚、鼻、咽等一派干燥的臨床表現(xiàn)符合燥邪致病的特點。因此，本研究團隊認為肝腎陰精不足為本病之本，陰虛化熱，燥熱內(nèi)生，燥邪等外襲為標，故擬補腎清熱育陰湯，本方為六味地黃丸化裁而成，方中以生地黃、麥冬、天冬滋補腎陰為君，臣藥選用山萸肉補肝養(yǎng)腎而澀精，山藥補益脾陰，亦能固腎，佐以澤瀉利水滲濕，泄腎濁，丹皮清泄虛熱，涼肝而瀉陰中伏火，并制山萸肉之溫澀，茯苓滲脾濕，既助山藥補脾，又與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復其位，并配麥冬以潤肺清熱，金水相生，元參以滋腎降火，天花粉清熱瀉火，生津止渴，以砂仁為使，防滋膩礙脾，并引藥入腎。諸藥合用，滋而不寒，溫而不燥，滋補而不留邪，降泄而不傷正，共奏滋陰清熱之效，使燥去津存，燥痹得緩。且有現(xiàn)代研究表明，六味地黃丸具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤及抗突變、抗衰老、降血脂、抗缺氧、抗疲勞、保肝及改善腎功能、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)整性激素水平等藥理作用[6-9]，且有研究表明六味地黃丸可以增加SS模型小鼠的唾液流量及頜下腺指數(shù)，并顯著降低SS模型小鼠血清的IFN-γ及IL-6水平，從而提示六味地黃丸可能間接地抑制了Th細胞的分化增殖，減輕炎癥反應，從而改善T細胞亞群水平，即通過免疫調(diào)節(jié)來達到治療SS的目的[10]。

干燥綜合征是疑難疾病，目前中西醫(yī)均缺乏治療本病的循證醫(yī)學證據(jù)，本研究采用前瞻性、隨機、對照研究方法，評估補腎清熱育陰法治療本病的臨床療效和安全性，研究結(jié)果預期提高中醫(yī)藥治療本病的循證醫(yī)學等級，具有創(chuàng)新性。且在國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點專科建設項目中，經(jīng)過30余全國風濕病協(xié)作單位的集體討論，確定原發(fā)性干燥綜合征的治療難點為口干、眼干癥狀的改善，但是目前尚未組織難點攻關工作。本研究采用病證結(jié)合的方法，對本病治療難點進行攻關，尋找有效的改善藥物和配伍，具有創(chuàng)新性。

本研究證實以補腎清熱育陰法治療干燥綜合征氣陰兩虛證療效顯著，經(jīng)過12周的治療后患者口干、眼干分數(shù)以及ESSDAI較前有顯著改善，且總有效率明顯優(yōu)于羥氯喹對照組。實驗室指標方面，治療組ESR、CRP、IgG均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。IgA、IgM較治療前差異無統(tǒng)計學意義，考慮與觀察時限較短有關，可設定一定的隨訪時間窗，探討補腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證的遠期療效情況。并可在下一步的研究中，開展動物、細胞實驗，進一步探討補腎清熱育陰方治療干燥綜合征的機制。

綜上，補腎清熱育陰法治療干燥綜合征氣陰兩虛證在中醫(yī)證候改善以及實驗室指標方面均明顯優(yōu)于羥氯喹組，說明本方在提高患者生活質(zhì)量、改善癥狀、抑制免疫炎癥方面療效確切，且無毒副作用，患者依從性好，并為中醫(yī)藥規(guī)范化治療該病提供了一定指導依據(jù)。

參考文獻

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(本文編輯： 禹佳)

(收稿日期：2015-03-02)

【中圖分類號】R275

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.02.037

作者簡介：王琬茹(1988- )，女，2012級在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學中醫(yī)風濕病學。E-mail:wangwr2318@163.com通訊作者： 閻小萍(1945- )，教授，博士生導師。研究方向：中醫(yī)風濕病學。E-mail:yanxiaoping1688@126.com

基金項目：北京市中醫(yī)藥科技提升項目(KJTS2011-18)