依托泊苷軟膠囊單藥二線治療老年廣泛期小細胞肺癌的臨床療效及安全性

丁　寧　孫國平

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽　合肥　230000)

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依托泊苷軟膠囊單藥二線治療老年廣泛期小細胞肺癌的臨床療效及安全性

丁寧孫國平

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽合肥230000)

〔摘要〕目的探討依托泊苷軟膠囊(VP-16)單藥口服二線治療老年廣泛期小細胞肺癌(SCLC)的療效及安全性。方法選取2012年1月至2014年1月該院收治的老年(≥65歲)復發SCLC患者39例，均為一線治療結束至少3個月后復發患者。給予患者VP-16 70 mg/m2，1次/d口服，每個周期用藥7 d，每21 d重復，重復治療直至病情惡化或出現無法耐受毒副作用或患者拒絕為止。應用Kaplan-Meier法分析無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。觀察臨床獲益率(DCR)、總反應率(ORR)及安全性。結果完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)12例(30.77%)，穩定(SD)12例(30.77%)，進展(PD)15例(38.46%)，ORR為30.77%,DCR為61.54%，PFS為2.8個月，OS為7.3個月；一線方案含VP-16組CR 0例，PR 4例(16.67%)，SD 7例(29.17%)，PD 13例(54.16%)，ORR為16.67%，DCR為45.84%，PFS為2.0個月，OS為7.0月；一線方案不含VP-16組CR 0例，PR 8例(53.33%)，SD 5例(33.33%)，PD 2例(13.33%)，ORR為53.33%，DCR為86.66%，PFS為3.0個月，OS為8.0個月。中性粒細胞減少是最常見的毒副反應較，Ⅲ~Ⅳ級占7.7%，1例出現粒細胞減少性發熱。無Ⅲ~Ⅳ級血小板減少。無Ⅲ~Ⅳ級非血液學毒性。無治療相關性死亡。結論依托泊苷膠囊單藥口服可考慮作為老年復發SCLC患者的二線治療安全有效的選擇之一。

〔關鍵詞〕依托泊苷膠囊；復發小細胞肺癌；二線治療

第一作者：丁寧(1977-)，女，副主任醫師，主要從事惡性腫瘤內科治療方面的研究。

小細胞肺癌(SCLC)約占肺癌的8%~15%。與非SCLC(NSCLC)相比，SCLC一般具有更快速的倍增時間，易早期發生廣泛轉移。雖然一線治療有較高的緩解率，但常發生繼發性耐藥，極易復發，從而接受二線治療。二線治療有效率明顯低于一線治療，但可以使緩解許多患者的癥狀及延長其存活期。復發性SCLC患者可以從二線治療中獲得最大收益，可選擇的藥物包括紫杉醇、拓撲替康、多西他賽、伊立替康、長春瑞濱、吉西他濱、異環磷酰胺、替莫唑胺和口服依托泊苷〔1~5〕。但目前尚無標準二線治療方案。由于老年患者臟器功能的衰退及較多的并發癥，化療耐受性差，會出現較高的藥物相關毒性〔6〕。目前針對老年復發SCLC患者二線治療的臨床研究較少，治療爭議頗多。本文就老年復發SCLC患者用依托泊苷軟膠囊(VP-16)單藥口服進行二線治療的臨床效果進行評估。

1資料和方法

1.1一般資料選取2012年1月起至2014年1月我院收治的老年SCLC患者。納入標準：①患者年齡≥60歲；②經病理組織學或細胞學檢查明確診斷為SCLC；③至少一處可測量病灶，經CT或磁共振成像(MRI)檢查證實無腦轉移；④經依托泊苷聯合順鉑(EP)或伊立替康聯合順鉑(IP)等方案一線化療后≥3個月疾病出現進展或復發；⑤體力狀況美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0~3分；⑥均為廣泛期患者；⑦充足的基準器官功能：白細胞計數≥3 000個/mm3，中性粒細胞絕對計數≥1 500個/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/L，血小板計數≥10萬個/mm3，總膽紅素≤2.0 g/L，谷草轉氨酶(AST)和谷丙轉氨酶(ALT)≤100 IU/L，血清肌酐水平≤2.0 mg/dl；⑧合并心腦血管病、糖尿病、慢性肺病可控，無化療禁忌；⑨所有納入研究的患者均已簽署知情同意書。經納入排除后，篩選出39例老年復發SCLC患者，其中男25例，女14例；65歲≤年齡<75歲30例，≥75歲9例；3個月≤無化療緩解期(TFI)<6個月23例，≥6個月16例；ECOG評分0~1分20例，2~3分19例；一線化療方案含VP-16 24例，不含VP-16 15例；肝轉移：有8例，無31例；骨轉移：有12例，無27例；胸水：有7例，無32例；放療史：有15例，無24例。

1.2治療方法所有患者均給予VP-16 70 mg/m2，1次/d口服，每個周期用藥7 d，21 d重復1次。有1例患者化療1個周期，入組4 w后死亡。1例1個周期化療后既出現進展，其他37例均完成至少2個周期化療。至少每2個周期評價其療效和毒性，如有體征或癥狀提示病情進展，即時評價。重復治療直至病情惡化或出現無法耐受毒副作用或患者拒絕為止。

1.3評價標準根據實體瘤療效評價標準，完全緩解(CR)；靶病灶完全消失；部分緩解(PR)；靶病灶的最長直徑之和縮小至少達到30%；穩定(SD)；既沒有縮小到PR也沒有增大達PD；進展(PD):靶病灶最長直徑之和增加至少≥20%或出現一個或多個新病灶?？傆行?ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，臨床獲益率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應按照WHO統一標準評價?？偵嫫?OS)定義為從二線治療開始至無論任何原因至患者死亡或末次隨訪時間。無進展生存期(PFS)定義為從二線治療開始至無論任何原因至疾病進展或患者死亡時間。

1.4統計學方法采用SPSS18.0軟件進行Kaplan-Meier法計算患者的OS和PFS，獲得生存曲線。

2結果

2.1療效與生存39例患者中，CR 0例，PR 12例(30.77%)，SD 12例(30.77%)，PD 15例(38.46%)。ORR為30.77%,DCR為61.54%，PFS為2.8個月，OS為7.3個月，見圖1。一線方案含VP-16組24例，其中CR 0例，PR 4例(16.67%)，SD 7例(29.17%)，PD 13例(54.16%)，ORR為16.67%，DCR為45.84%，PFS為2.0個月，OS為7.0個月。一線方案不含VP-16組患者15例，其中CR 0例，PR 8例(53.33%)，SD 5例(33.33%)，PD 2例(13.34%)，ORR為53.33%，DCR為86.66%，PFS為3.0個月，OS為8.0個月。見圖2。

圖1　總體患者PFS和OS

圖2　一線方案含VP-16組與不含VP-16組PFS和OS

2.2不良反應所有患者共完成127個周期(范圍1~6個周期)?？捎^察到的主要不良反應為血液系統反應。Ⅲ級或Ⅳ級中性粒細胞減少3例，共6個周期。無Ⅲ級或Ⅳ級血小板減少。無Ⅲ級或Ⅳ級非血液學毒性。全部患者有不等程度脫發。無治療相關死亡。見表1。

表1　不良反應評價〔n(%)，n=39〕

3討論

SCLC復發見于多數患者，幾乎所有的SCLC患者在病程中都會接受二線治療。盡管有關復發SCLC的二線治療的臨床研究近年來眾多，但由于老年患者臟器功能減退、并發癥較多〔7〕，并且一線治療后其身體功能進一步受損，表現出較差的化療耐受性，故常被排除在臨床研究外〔8〕。

VP-16作用位點是topoⅡ，能形成“藥物-酶-DNA”可裂復合物，干擾DNA損傷后重新修復的作用。實驗發現這一復合物可隨VP-16的消除而逆轉，使DNA修復，降低了抗癌作用，因此延長作用時間，可提高此藥的抗癌活性〔9〕?？诜锢?/p>

度平均為48%。國內臨床研究顯示，單藥口服VP-16在SCLC的一線治療甚至維持治療中延長治療時間作用顯著〔10〕。國外一些臨床研究也發現同等劑量VP-16分次連續給藥比一次性給藥效果好，而且在二線治療難治及復發患者甚至取得46.0%的ORR〔11〕。以上研究成果給本實驗提供了理論依據。本研究與以往TPT等治療復發SCLC臨床研究結果相當。提示一線方案不含依托泊苷組顯現出更理想的效果。顯示出良好的可耐受性，適合老年患者應用。相對來說，高達61.54%的DCR更加肯定此方案的可行性。而且口服給藥方便，患者多數可以在院外服用，大大減少了住院時間。相對低的價格節省了醫療成本。

綜上所述，對于老年患者，一線治療后復發，即使一線方案包含依托泊苷，尤其是并發癥多，不適于聯合或靜脈化療者，單藥口服依托泊苷軟膠囊可考慮作為老年患者的安全有效的二線治療選擇之一。

4參考文獻

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10劉萍.依托泊苷膠囊聯合沙利度胺維持治療廣泛期小細胞肺癌效果觀察〔D〕.鄭州:鄭州大學碩士論文,2013.

11Johnson DH,Greco FA,Sturpp J,etal.Prolonged administration of oral etoposide in patients with relasped or refractory SCLC:a phaseⅡtrail〔J〕.J Clin oncol,1990;8(10):1613-7.

〔2015-07-10修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：孫國平(1961-)，男，博士，主任醫師，主要從事惡性腫瘤內科綜合治療方面的研究。

基金項目：國家自然科學基金項目(No.81272739)

〔中圖分類號〕R734

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0868-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.045