Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預后生存期關聯的Meta分析

耿　聃　馮　華　張釗華

(遼寧醫學院附屬第三醫院門診外科，遼寧　錦州　121001)

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Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預后生存期關聯的Meta分析

耿聃馮華1張釗華2

(遼寧醫學院附屬第三醫院門診外科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的探討Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預后生存期的關系。方法計算機檢索PubMed、Embase、Google學術、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數據庫。檢索范圍從建庫至2013年11月1日，采用STATA12.0軟件進行Meta分析，計算危險比(HR)及其95%可信區間(95%CI)評價兩者之間的關聯性。結果15項隊列研究符合納入標準，包括2 202例乳腺癌患者。Meta分析結果表明：Survivin表達陽性乳腺癌患者總生存期(OS)明顯差于Survivin表達陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)。根據種族不同進行亞組分析發現，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)。進一步根據蛋白表達部位進行亞組分析發現，細胞核內和細胞質內Survivin表達陽性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(P均<0.001)。結論Survivin蛋白表達水平可能與乳腺癌患者預后密切相關，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預后的重要生物學指標。

〔關鍵詞〕乳腺癌；Survivin；預后；Meta分析

1遼寧醫學院附屬第三醫院配液中心

2遼寧醫學院附屬第三醫院學生處

第一作者：耿聃(1965-)，女，護師，主要從事外科護理研究。

乳腺癌是世界上最常見的一種惡性腫瘤，位居所有女性惡性腫瘤之首〔1〕。我國是世界上乳腺癌發病率增長最快的國家之一，乳腺癌已嚴重威脅我國女性生命健康〔2〕。近年來乳腺癌的發病率不斷上升，而早期乳腺癌與乳腺良性疾病診斷較為困難，大多數乳腺癌發現時已發展為中晚期，預后極差，故尋找能方便、快速、準確地反映乳腺癌發生與發展規律的生物學指標已成為臨床研究熱點〔3〕。Survivin是一種新發現的凋亡抑制蛋白(IAP)家族的一員，它是抑制細胞凋亡的重要組成成分〔4〕。Survivin主要在胎兒組織中表達，且不能在終末分化的組織中檢測到，但在乳腺癌等大多數腫瘤組織會出現陽性表達〔5，6〕。研究表明，Survivin蛋白的表達水平可能是診斷乳腺癌、預測療效及預后的重要指標〔7，8〕，但該結論尚存爭議〔7，9〕。本Meta分析旨在探討Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預后生存期的關系，以期為臨床早期診斷和治療乳腺癌提供科學依據。

1資料與方法

1.1資料檢索計算機檢索PubMed、Embase、Google學術、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數據庫。手工檢索相關參考文獻，檢索范圍從建庫至2013年11月1日，文獻檢索策略采用主題詞和自由詞結合的原則，檢索詞主要包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、breast cancer、breast neoplasms、breast carcinoma、存活蛋白、生長素、細胞凋亡蛋白、Survivin、預后、prognosis、生存期、survival等。手工檢索納入文獻的參考文獻以發現潛在符合納入標準的研究。

1.2納入標準納入標準：①Survivin蛋白表達水平與乳腺癌患者預后關聯的臨床研究。②所有患者均經病理證實為原發性乳腺癌；③文獻均提供完整的數據資料如性別、年齡、病理類型、TNM分期、隨訪時間、總生存期(OS)、檢測方法、Survivin表達水平等；④文獻語言均為中文或英文。同一作者采用相同病例進行了多項研究并發表，則僅納入樣本量最大的研究或者最近發表的研究。

1.3數據提取兩位研究者采用統一制定的數據收集表分別獨立提取納入文獻數據資料，主要數據信息包括：第一作者、發表時間、國家、語言、種族、研究設計、樣本量、病理類型、TNM分期、病例數、檢測方法、OS、Survivin表達水平等。如存在爭議，與第三方討論解決分歧。

1.4納入文獻質量評分由兩位研究者根據(STREGA)標準分別對納入文獻的質量進行評價〔10〕。STREGA評分滿分為6分，包括研究診斷標準交待是否清楚；樣本量是否充足；分組配匹情況；數據是否充分；Survivin陽性表達與陰性表達是否具有可比性；檢測方法是否合理等六方面的內容進行嚴格質量評價。分數大于3分的實驗研究被視為高質量研究。

1.5統計學方法Meta分析采用STATA 12.0(TX，USA)軟件進行。采用固定效應模型或隨機效應模型計算危險比(HR)及其95%可信區間(95%CI)評價兩者關聯性，并對合并效應值的顯著性進行Z檢驗。各研究間異質性采用Cochran Q檢驗進行評價，若P<0.05則提示異質性顯著〔11〕；此外，采用I2檢驗定量評價異質性大小，I2值介于0%至100%之間〔12〕，I2值愈大提示異質性愈明顯；如異質性檢驗P<0.05或I2>30%則提示各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型(DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應模型(Mantel-Haenszel法)分析。根據種族、樣本量大小、蛋白表達部位、語言類型等不同進行了亞組分析以探究各組間異質性來源。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻是否存在發表偏移以評價原始分析結果的真實可靠性〔13〕。

2結果

2.1納入研究的基線特征最初檢索到相關文獻186篇，根據其題目和關鍵詞剔除92篇，進一步閱讀摘要和全文后剔除79篇，最終15項隊列研究符合納入標準進入本Meta分析，包括2 202例乳腺癌患者〔14~28〕。見表1。納入文獻的發表時間在2000年至2012年。文獻納入篩選流程見圖1。8項研究對象來源于亞洲人群，其余7項來源于歐美人群。

2.2Meta分析結果各研究間異質性明顯，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果表明：Survivin表達陽性乳腺癌患者OS明顯差于Survivin表達陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)(圖2)。根據種族不同進行亞組分析發現，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)(圖3)。根據蛋白表達部位進行亞組分析發現，細胞核內和細胞質內Survivin表達陽性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(均P<0.001)。進一步根據樣本量大小與語言類型進行亞組分析，結果表明在不同亞組中Survivin表達陽性乳腺癌患者OS均差于陰性患者(均P<0.05)。Begger漏斗圖圖形對稱，提示無明顯發表偏移存在(圖4)。Egger線性回歸分析進一步證實納入文獻無發表偏移(t=0.15，P=0.883)。

表1　納入文獻基線特征與質量評分

圖1　文獻篩選流程圖

圖2　Survivin表達水平與乳腺癌患者預后總生存期關聯的森林圖

圖3　Survivin表達水平與乳腺癌患者預后關聯的亞組分析森林圖

圖4　發表偏移評價的Begger漏斗圖

3討論

本Meta分析結果表明，Survivin表達陽性乳腺癌患者預后顯著差于Survivin表達陰性患者，提示Survivin表達水平與乳腺癌患者預后密切相關。Survivin是在1997年由Ambrosini等用效應細胞蛋白酶受體(EFR)-1cDNA在人類基因組庫的雜交篩選中分離出來的凋亡抑制基因。Survivin基因位于人類染色體17q25上，長度在75～130 kb范圍內，其蛋白含由142個氨基酸組成〔29〕。Survivin在抑制正常細胞凋亡的同時，也使一些受損的細胞異常存活形成優勢克隆參與某些惡性腫瘤的發生與發展。相關研究表明，半胱氨酸酶(Caspase)是細胞凋亡的核心機制，Survivin表達可直接抑制Caspase-3和Caspase-7，從而阻斷腫瘤細胞凋亡，導致腫瘤發生與發展〔30〕。管海濤等〔14〕的研究也證實了Survivin表達陽性乳腺癌患者的預后差于Survivin表達陰性患者。此外，許多研究也發現，Survivin的表達在肝癌、卵巢癌、肺癌中同樣具有重要的預后價值，其表達水平升高是患者預后不良的重要標志物〔31~33〕。

進一步亞組分析表明Survivin表達水平與乳腺癌患者預后的關聯性不存在種族差異。雖然Survivin在乳腺癌發生與發展過程中的具體作用尚未完全明確，但大量證據已經揭示Survivin可作為判定乳腺癌患者預后的重要參考依據〔19，20〕。眾所周知，Survivin的主要功能是抑制細胞凋亡和促進腫瘤細胞的增殖，與細胞周期調控密切相關，它的表達水平也可能與某些腫瘤的發生及轉移有關。根據樣本量大小、Survivin蛋白表達部位以及語言類型進行亞組分析，在所有亞組中均發現Survivin表達陽性乳腺癌患者的預后均明顯差于Survivin表達陰性患者，這也證實本研究結果的穩定性和一致性，提示Survivin可能對乳腺癌的診斷、指導臨床治療及預后均具有重要意義。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻過少可能影響本Meta分析結果的統計效能，故期望以后能擴大樣本量進一步研究。其次，作為一種回顧性研究，Meta分析可能存在回顧或選擇偏移，從而影響研究結果的可信度。再次，由于無法獲取納入研究的原始數據，限制了本研究針對Survivin檢測對乳腺癌的預后價值進行深入探討。盡管所有研究均有明確的納入標準，但仍可能存在未考慮到的潛在因素影響分析結果。因此，需進一步擴大樣本量研究來探討Survivin對乳腺癌的預后價值。

綜上，Survivin蛋白表達水平可能與乳腺癌患者預后密切相關，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預后的重要生物學指標。

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〔2014-07-10修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者：張釗華(1965-)，女，副主任護師，碩士生導師，主要從事臨床護理研究。

〔中圖分類號〕R737.9

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0864-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.044