產前診斷中胎兒性染色體異常及臨床分析

薛會麗， 李麗英， 陳雪美， 李 英， 黃海龍， 徐兩蒲

產前診斷中胎兒性染色體異常及臨床分析

薛會麗， 李麗英， 陳雪美， 李 英， 黃海龍， 徐兩蒲

目的 探討不同介入性產前診斷指征與胎兒性染色體異常之間的關系。 方法 對14 680例行介入性產前診斷的孕婦制備胎兒染色體，分析胎兒性染色體異常與產前診斷指征的相關性。 結果 檢出胎兒性染色體異常118例(0.80%)，其中數目異常45例(38.14%，45/118)，包括47,XXX 16例，45,X 14例，47,XXY 8例，47,XYY 7例；結構異常36例(30.51%，36/118)，包括臂間倒位27例，易位2例，X長臂缺失2例，i(Xp)2例，i(Xq)及Yp+各1例；嵌合體37例(31.36%，37/118)。118例中，產前篩查高風險50例，高齡38例，不良孕產史6例，超聲異常28例，其中6例合并以上指征≥2個。 結論 各種介入性產前診斷指征對胎兒性染色體異常的檢出均有重要價值。

產前診斷； 性染色體畸變； 遺傳咨詢

介入性產前診斷,即采用侵入性取材技術，在早、中、晚孕期采取胎兒絨毛或羊水及胎兒臍靜脈血的方式獲得胎兒細胞，繼而分析胎兒的染色體核型，以達到產前診斷的目的。新生兒中性染色體異常發生率約為1/1 000～1/900[1]。性染色體異常可引起性器官發育不全，患者可伴有其他臟器結構或功能異常，或伴有智力低下或精神及神經功能障礙，是男女性征發育異常、不孕不育的原因之一。筆者對產前診斷發現的性染色體異常胎兒的資料進行總結，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2001年6月-2014年8月到筆者醫院就診的有產前診斷指征的孕婦14 680例，年齡(30.0±3.4)歲(19～48歲)，孕周(23.5±2.6)周(18～37周)，其中行羊膜腔穿刺術13 611例，臍靜脈穿刺術1 069例。主要產前診斷指征包括：胎兒超聲異常、產前篩查高風險、高齡、不良孕產史等。

1.2 方法 在孕周為16～23+6周時行羊膜腔穿刺術，≥24周行臍靜脈穿刺術。穿刺均在B超引導下進行，抽取羊水20 mL或臍血2 mL，常規細胞培養、收獲、制片和G顯帶，通過全自動染色體掃描儀(GSL-120，德國Leica公司)進行掃描、拍照，按照人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN2009)標準進行核型分析。每例計數20個細胞，分析至少5個核型，發現嵌合體則加大計數。必要時加做C帶、N帶及父母染色體檢查。

1.3 核型分析及嵌合體的診斷 計數30個細胞，分析5個核型，必要時收獲第3瓶細胞補充計數。若為嵌合體標本或在單個培養瓶中單個細胞出現額外的性染色體或性染色體單體時需加倍計數(即在第2個培養瓶計數10個細胞，在第3個培養瓶計數20個細胞)，甚至計數100個細胞。嵌合體的診斷標準：100個核型中，相同的數目異常核型≥5個或相同的結構異常核型≥3個則認為是真性嵌合，否則認為是假性嵌合。羊水染色體結果診斷為真性嵌合體則建議抽臍血復查，并結合系統胎兒三維彩超結果綜合評估，進行遺傳咨詢。

2 結 果

2.1 性染色體異常的類型、發生率及妊娠結局 14 680例中，胎兒性染色體異常118例(0.80%)，包括：(1)單純數目異常45例(38.14%，45/118)，其中47,XXX 16例，45,X 14例，47,XXY 8例，47,XYY 7例。45例中，3例47,XXX繼續妊娠，1例45,X順娩，1例45,X死胎，余40例孕婦均選擇終止妊娠。(2)單純結構異常36例(30.51%，36/118)，其中inv(Y)25例，t(X;11)(q13;p15)、inv(X)(p11.4q25)及inv(X)(p21.2q22.2)各1例，均與親代核型一致，余為新生畸變[X長臂缺失及X短臂等臂各2例，t(X;18)(q26;q12)、X長臂等臂及Yp+各1例]。36例中，25例選擇繼續妊娠，包括[46,X,inv(Y)(p11q11)pat]22例，[46,X,t(X;11)(q13;p15)mat]、[46,X,inv(X)(p21.2q22.2)mat]和[46,X,Yp+dn]各1例；余11例選擇終止妊娠。(3)嵌合體37例(31.36%，37/118)，其中數目異常嵌合體30例，結構異常嵌合體2例，數目合并結構異常嵌合體5例(表1)。羊水真性嵌合體34例，其中4例復查臍血染色體，證實3例為真性嵌合，1例為假性嵌合。37例中，選擇終止妊娠26例，繼續妊娠9例，自然流產1例，失訪1例。

表1 118例胎兒性染色體異常核型分布、產前診斷指征和妊娠結局

Tab 1 118 cases of fetal chromosome abnormal karyotype distribution, indications of prenatal diagnosis and pregnancy outcome

類 型核 型n產前診斷指征妊娠結局數目異常45，X14MSS+7例胎兒頸部水囊瘤2例胎兒頸部水囊瘤合并MSS+2例NF增厚、AMA及心臟畸形a各1例終止妊娠終止妊娠順娩1例，死胎1例終止妊娠47，XXX16MSS+3例AMA12例胎兒畸形b1例終止妊娠繼續妊娠3例，引產9例終止妊娠47，XXY8AMA4例MSS+3例多內臟反位1例終止妊娠終止妊娠終止妊娠47，XYY7胎兒畸形c及MSS+各3例胎兒NF增厚1例終止妊娠終止妊娠結構異常46，X，t(X；11)(q13；p15)mat1AMA繼續妊娠46，X，t(X；18)(q26；q12)1MSS+終止妊娠46，X，i(X)(q10)2不良生育史及AMA各1例終止妊娠46，X，i(X)(p10)1AMA終止妊娠46，X，inv(X)(p11．4q25)mat1AMA；右腎多囊性發育不良；單臍動脈終止妊娠46，X，inv(X)(p21．2q22．2)mat1MSS+繼續妊娠46，X，del(X)(p11)2胎兒NT增厚及MSS+各1例終止妊娠46，X，del(X)(p21)1AMA終止妊娠(引產后見胎兒偏小)46，X，inv(Y)(p11q11)pat25AMA9例MSS+8例不良生育史及NF增厚各2例胎兒畸形d4例繼續妊娠繼續妊娠繼續妊娠3例選擇引產，余繼續妊娠46，X，Yp+dn1MSS+；羊水過多剖宮產，智力低下，顱腦CT示腦積水嵌合體47，XXY/46，XY4AMA2例；不良生育史2例繼續妊娠3例，終止妊娠1例45，X/47，XXX3AMA2例；三尖瓣輕度反流、LVEF1例終止妊娠47，XXX/46，XX2AMA及胎兒LVEF各1例繼續妊娠47，XXX/47，XX，t(X；1)(q21；p3)1MSS+終止妊娠47，XYY[8]/46，XY[72]1MSS+繼續妊娠47，XYY[68]/45，X[32]1MSS+終止妊娠45，X/46，XX12MSS+；胎兒主動脈弓狹窄，長骨短1例MSS+；胎兒側腦室輕度擴張1例LVEF、唐氏兒生育史各1例，MSS+8例終止妊娠終止妊娠終止妊娠剖宮產娩表型正常女嬰1例，自然流產1例，余終止妊娠45，X/46，XY7胎兒水腫、AMA及LVEF各1例，MSS+4例終止妊娠(男性外陰1例，女性外陰2例)繼續妊娠1例(男嬰)，余均終止妊娠(男性外陰2例，女性外陰1例)45，X/46，X，i(Xq)2MSS+1例LVEF、FL、HL小于孕周1例終止妊娠終止妊娠45，X[39]/46，X，+mar[11]1MSS+終止妊娠46，X，del(X)(q21)[2]/46，XX[96]1AMA剖宮產娩一表型正常女嬰45，X[8]/46，X，del(X)(p22)[68]1MSS+終止妊娠46，Y，t(X；5)(q13；q33)[5]/46，XY[50]1MSS+失訪

AMA：高齡妊娠；MSS+：產前母血清篩查高風險；LVEF：左心室強回聲灶；NF：胎兒頸部皺褶厚度. a：主動脈狹窄、室間隔缺損、右心發育不良、三尖瓣返流；b：胎兒唇腭裂、Dandy-Walker綜合征；c：分別為胎兒肺動脈狹窄、室間隔缺損，胎兒多囊性腎發育不良，單心室、卵圓孔間距增寬，室間隔缺損；d：分別為胃泡未顯示、羊水過多，胎兒腰骶部脊柱裂、室間隔缺損，雙腎重度積水，全身水腫、單臍動脈.

2.2 性染色體異常的產前診斷指征 118例妊娠性染色體異常胎兒的孕婦中，產前篩查高風險50例，高齡孕婦38例，不良孕產史6例，超聲異常28例，其中6例合并以上指征≥2個(表2)。

表2 37例胎兒性染色體嵌合體的產前診斷指征

AMA：高齡妊娠；MSS+：產前母血清篩查高風險；LVEF：左心室強回聲灶.

3 討 論

3.1 性染色體異常的產前診斷指征 高齡孕婦由于卵子老化，生殖細胞或受精卵在細胞分裂時發生染色體不分離、丟失或畸變的幾率增高[2]，故胎兒性染色體異常的概率也會增加。本研究結果顯示，14 680例孕婦中檢出胎兒性染色體異常118例，發生率占0.80%，低于文獻報道的1.06%[3]。這可能與該文獻的樣本數量僅1 130例有關。而異常的118例孕婦中，高齡孕婦就有38例，提示高齡孕婦是發生性染色體異常的高風險人群。血清學篩查高風險50例，說明產前篩查高風險不僅提示有21三體、18三體，對其他染色體異常也有提示作用。存在淋巴管水囊瘤的胎兒中有70%為特納綜合征(Turner syndrome, TS)[4]，其中約30%的TS患者合并心臟畸形。本研究42例TS胎兒中，超聲發現頸部水囊瘤4例，心臟畸形2例(其中1例為主動脈弓狹窄、室間隔缺損、右心發育不良及三尖瓣返流)，胎兒頸部皺褶厚度(nuchal fold, NF)增厚2例。因此，臨床上若超聲檢查提示胎兒NF值異常、頸部囊狀淋巴管瘤或心臟畸形等情況時，建議孕婦進一步行產前診斷。本研究中，不良孕產史雖僅6例，也應當重視。因此，高齡、血清學篩查高風險、超聲異常、不良孕產史等產前診斷指征均有助于性染色體異常胎兒的檢出。

3.2 性染色體異常胎兒的遺傳咨詢

3.2.1 性染色體數目異常 該類異常大多是由于高齡孕婦的卵子在減數分裂時染色體不分離所致。47,XYY則是由于父親的精子在減數分裂時染色體不分離所致。研究發現，性染色體數目異常胎兒(尤其是47，XXX、47，XXY及相關嵌合體)并不會在表型上和智力上與正常兒童有很大差異，除成年后可能會遇到生育上的問題外，他們可以和正常兒童一樣生長[5-7]。45,X/46,XX在產前診斷中的診斷概率，比出生后的診斷概率高出10倍,說明一些異常細胞可能選擇性凋亡或者異常細胞含量太少，不會在其生長過程中產生任何影響。因而對性染色體數目異常的胎兒，應在孕期加強超聲檢查，而不應該盲目引產。據報道，有些國家對性染色體異常胎兒的終止妊娠率只有13%[8]。本研究胎兒性染色體異常的118例孕婦中，失訪1例，自然流產1例，死胎1例，繼續妊娠38例，余77例選擇引產。然而，額外的X染色體與結構語言受損有關，額外的Y染色體與語言受損有關，非整倍體X/Y可能與先天性語言功能受損和孤獨癥有關[9]。此外，精神病患者中X染色體異常的比率高于正常人群，主要是XXY綜合征和TS。X染色體異常者中，約有1/4智力發育低于正常，伴發精神障礙者中90%智商低于正常[10]。

3.2.2 性染色體結構異常 對于此類胎兒，應告知孕婦及家屬患兒長大后患不孕不育、流產的風險增加。攜帶inv(Y)的男性有可能導致妻子不良妊娠結局。當X染色體與常染色體發生易位，尤其易位發生在q13～q26時，因斷裂或重排可導致基因丟失或由于位置效應使該位置基因失活，患者可能出現性腺發育異常等。

3.2.3 羊水性染色體嵌合體 在遺傳咨詢中應充分告知孕婦及其家屬羊水染色體檢查的局限性和嵌合體的可能性，必要時建議復查胎兒臍血染色體或直接行羊水/臍血熒光原位雜交等其他檢查進一步驗證，在胎兒出生后還應對多個組織進行檢測，并加強出生后隨訪，盡可能延長至青春期[11]。

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(編輯：何佳鳳)

Clinical Analysis of Prenatal Diagnosis on Fetal Sex Chromosome Abnormalities

XUE Huili, LI Liying, CHEN Xuemei, LI Ying, HUANG Hailong, XU Liangpu

Fujian Provincial Prenatal Diagnosis Center, Fujian Maternity and Children Health Hospital Fujian Medical University Teaching Hospital, Fuzhou 350001, China

Objective To investigate the relationship between the indications of prenatal diagnosis and fetal sex chromosome abnormalities. Methods A total of 14 680 high-risk pregnant women was involved in the study. Amniotic fluid or umbilical cord blood chromosome karyotype was prepared by amniocentesis or umbilical vein puncture, analyzed the correlation of fetal sex chromosome abnormalities and the indications of prenatal diagnosis. Results 118 cases were diagnosed as sex chromosome abnormalities, accounting for 0.80% of the total.43 cases were diagnosed as sex chromosome numerical abnormalities, accounting for 38.14% of the abnormal karyotype, including 47, XXX (16 cases), 45, X (14 cases), 47, XXY (8 cases), 47, XYY (7 cases); 36 cases were diagnose as sex chromosome structural abnormalities, accounting for 30.51% of the abnormal karyotype, including 27 cases in pericentric inversion, 2 cases in translocation, 2 cases in lack of long arm , 2 cases in i(Xp), 1 case in i(Xq) , 1 case in Yp. 37 cases were diagnosed as Chimera, accounting for 31.36% of the abnormal karyotype. Among 118 cases fetus sex chromosome abnormality, 50 cases in prenatal screening high-risk, 38 cases in advanced maternal age(AMA) pregnant women, 6 cases in abnormal child-bearing history, 28 cases in abnormal ultrasonic. 6 cases merge two or more indications. Conclusion serological prenatal screening, AMA, ultrasound abnormalities and adverse pregnancy history are important in detecting fetal chromosomal abnormalities.

prenatal diagnosis; sex chromosome aberrations; genetic counseling

2016-03-07

福建省科技廳科技成果轉化和產業化項目(閩財指2013-1509)；福建省臨床重點專科建設項目(計劃生育)(閩財指2012-1589)；福建省衛計委青年科研課題(2014-1-19)

福建省婦幼保健院 福建省產前診斷中心，福州 350001

薛會麗(1982-)，女，主治醫師，醫學碩士

徐兩蒲. Email: ipxiu304@126.com

R596.1； R714.15； R714.55

A

1672-4194(2016)06-0407-05