人附睪蛋白4與卵巢癌疾病轉歸的關系探討

鄭麗娥， 陳麗紅， 黃玉秀

人附睪蛋白4與卵巢癌疾病轉歸的關系探討

鄭麗娥， 陳麗紅， 黃玉秀

目的 探討人附睪蛋白4(HE4)水平在卵巢癌疾病轉歸中的價值。 方法 收集盆腔腫物患者112例，其中卵巢上皮性惡性腫瘤94例，卵巢非上皮性惡性腫瘤18例。應用電化學發光法測定患者手術前后血清HE4和糖類抗原125(CA125)的水平，并隨訪其中經過滿意的全面分期手術的36例上皮性腫瘤患者術后血清HE4和CA125的水平，分析HE4水平與腫瘤復發的關系。 結果 患者術后血清HE4水平為32.19 pmol/L(21.67～293.40 pmol/L)，明顯低于術前水平63.37 pmol/L(29.10～444.80 pmol/L)，二者差別有統計學意義(Z=-2.310，P=0.021)。隨著化療后臨床緩解，患者的HE4水平下降；當患者病情復發或盆腔出現病灶時，血清HE4水平再度升高。36例上皮性卵巢癌患者經15月隨訪后，復發5例，盆腔MRI檢查示腫瘤直徑約4～6 cm，血清HE4水平均明顯升高，且血清HE4的升高比CA125提前4～12周。 結論 HE4水平與卵巢癌的臨床轉歸密切相關，是監測患者病情的敏感腫瘤標志物。

睪丸激素類； 糖類抗原125； 卵巢腫瘤； 生殖器腫瘤，女(雌)性； 電化學

卵巢癌發病率逐年增高，從1980年的8.6/100 000，增加到2005年的12/100 000，全世界每年約有190 000新增卵巢癌病例，約有114 000人死于卵巢癌[1]。隨著腫瘤細胞減滅術及有效化療的應用，卵巢癌的預后也得到改善，但5年生存率仍只有30%左右。研究表明，新型腫瘤標志物——人附睪蛋白4(human epididymis gene product 4, HE4)是一個對卵巢癌的早期診斷和鑒別診斷具有重要價值的血清指標。HE4基因是Kirchhoff等在人附睪遠端上皮細胞中發現的，是WFDC2基因的編碼產物，是一小的單信號肽和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，擁有高度保守的WAP結構域[2-3]。而WAP結構域是由8個半胱氨酸組成的4個二硫鍵核心區域，擁有一個具有抑制性的環結構，可以抑制蛋白酶。本研究通過檢測卵巢上皮性與非上皮性惡性腫瘤患者手術前后HE4和CA125的水平，分析HE4水平與腫瘤復發的關系，探討HE4水平在卵巢癌疾病轉歸中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012年1月-2014年12月在筆者科室行手術治療的盆腔腫物患者112例，其中上皮性卵巢惡性腫瘤94例，年齡(51.47±11.35)歲(13～72歲)，包括漿液性癌55例、黏液性癌27例、卵巢子宮內膜樣腺癌12例；非上皮性卵巢惡性腫瘤18例，年齡(44.87±12.65)歲(18～60歲)，包括卵黃囊瘤4例、無性細胞瘤14例。112例均經術后病理確診，按照國際婦產科聯盟標準進行分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期14例，Ⅲ期62例，Ⅳ期8例。隨機選擇其中36例上皮性卵巢癌患者進行術后隨訪，時間為15月。所有患者均未合并明顯影響腫瘤標志物水平的疾病，無乳腺、甲狀腺疾病及合并其他腫瘤疾病史，術前未行放化療。

1.2 方法

1.2.1 治療情況 112例均行滿意的卵巢癌減滅術，隨訪的36例上皮性卵巢癌患者術后均行“紫杉醇+順鉑”化療，共6個療程，其中5例復發的患者均經再次手術。

1.2.2 采集血標本 于非月經期采集血標本。采集術前1 d及術后1 d空腹肘靜脈全血3 mL，置于未加抗凝劑的試管中，室溫下靜置1 h，3 000 r/min離心5 min，取上清，保存于-80 ℃的冰箱待測。

1.2.3 檢測血清中的HE4及CA125水平 采用電化學發光法進行檢測。HE4檢測試劑盒(批號：05950929190)及血清檢測儀(Cobas e601)(德國羅氏公司)，具體檢測方法參照文獻[4]。定期監測36例隨訪患者的血清HE4及CA125水平，并行彩超及MRI檢查，判斷是否復發。1.2.4 結果判定 血清HE4參考值為0～140 pmol/L，>140 pmol/L判斷為陽性；CA125參考值為0～35 U/mL，>35 U/mL為陽性。彩超檢查：盆腔出現實質性包塊、回聲雜亂、局部血供豐富，判斷為陽性。MRI檢查：盆腔出現多發或單發大小不等稍長T1及稍長T2異常信號，增強明顯且不均勻強化，一般境界不清，周圍脂肪間隙稍模糊，判斷為陽性。如彩超及MRI檢查均陽性，結合HE4或CA125升高，判斷為腫瘤復發，復發患者均經再次手術病理證實。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。HE4和CA125水平以中位數表示。多組間比較采用非參數Kruskal-Wallis檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗。P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1 術前后血清HE4水平 112例患者術后血清HE4水平均明顯降低，與術前比較，差別有統計學意義(Z=-2.310，P=0.021)；早期(Ⅰ期和Ⅱ期)與晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)患者的血清HE4水平比較，差別也具有統計學意義(Z=-4.192，P=0.011)；上皮性腫瘤組與非上皮性腫瘤組比較，差別有統計學意義，且上皮性腫瘤組手術前后變化更為明顯(Z=-3.408，P=0.009)，具體見表1。

表1 卵巢癌減滅術前后血清HE4水平

HE4：人附睪蛋白4. 與術前比較，☆：P<0.05；與早期比較，△：P<0.05；與上皮性比較，#：P<0.05.

2.2 隨訪患者血清HE4與CA125水平 36例隨訪患者中，27例(75%)于術后1周HE4水平降至正常，9例于術后經3～8周降至正常；15例(41.7%)于術后1周CA125水平降至正常，21例(58.3%)于術后4～16周降至正常。術后，HE4比CA125更早降至正常，差別有統計學意義(χ2=8.229，P=0.004)。隨化療臨床緩解，HE4及CA125水平均下降。術后監測HE4與CA125水平均在正常范圍，定期復查彩超未發現異常病灶。

隨訪15月后，復發5例，未復發31例，復發時間為術后6～15月，腫瘤直徑約4～6 cm。5例均為臨床Ⅲ期患者，其中漿液性癌3例、黏液性癌1例、卵巢子宮內膜樣腺癌1例。5例復發患者，除1例卵巢子宮內膜樣腺癌患者，余4例血清HE4及CA125水平均在影像學陽性之前2～8周即上升，且HE4的升高比CA125提前4～12周(圖1)；1例卵巢子宮內膜樣腺癌患者于術后12月復發，血清HE4明顯升高，但血清CA125未升高(圖2)。截至發稿時，復發患者死亡1例，為卵巢漿液性癌，其余存活。

3 討 論

多個大樣本的臨床研究表明[5-8]，作為卵巢癌的腫瘤標志物，不論在疾病的早期還是晚期檢測HE4，其敏感性及特異性均優于CA125，同樣在卵巢癌患者的術后病情監測方面也有很好的敏感性。已有研究表明，卵巢癌惡性組織中，HE4表達水平與FIGO分期、組織分化程度呈正相關[9]。說明隨著卵巢癌的病情進展或腫瘤復發，HE4在腫瘤組織中表達水平增高，血液中水平也呈高濃度。Clauss等的研究表明，HE4作為WAP基因家族的一員，在卵巢癌細胞中高表達，并與卵巢癌的預后不良有關[10]。HE4蛋白可能促進了卵巢癌的早期浸潤轉移，致使疾病進展惡化，其表達升高可能是卵巢癌預后不佳的信號。為進一步驗證血清HE4在卵巢癌無創性監測中的應用價值，本研究比較了在卵巢上皮性與非上皮性惡性腫瘤術前后血清中HE4水平的差異，結果顯示，經滿意的卵巢癌減滅術的患者，其術后血清HE4水平明顯低于術前，且上皮性卵巢癌患者的HE4水平術前后變化較非上皮性患者更明顯，早期與晚期患者比較，差別也有統計學意義，這表明血清HE4水平與疾病進展密切相關。當病情進展時，患者血清HE4水平明顯升高。血清的HE4水平在一定程度上反映了卵巢癌患者的臨床進展情況和預后，而上皮性卵巢癌HE4水平手術前后變化更明顯，可能是非上皮性卵巢癌中HE4分泌減少或破壞增加所致。

文獻報道，卵巢癌術后5年內復發率約80%，尤其是前3年幾率更大。已有研究顯示，卵巢癌患者化療后，HE4比CA125更早出現下降[11]。Havrilesky等報道，在對卵巢癌患者的疾病復發監測中，血清HE4升高比CA125提前6～69周[12]。本研究結果也顯示，化療有效、臨床緩解時，HE4水平下降；病情復發時，血清HE4水平均明顯升高，血清HE4升高比CA125提前4～8周，且血清HE4及CA125水平的升高較臨床影像學陽性表現提前2～8周，提示HE4可以作為監測卵巢癌患者病情轉歸的敏感腫瘤標志物，能較早發現腫瘤復發。

已有文獻報道，即使在CA125表達陰性的卵巢癌患者中，尚有32%的患者血清中仍能檢出HE4，說明HE4與CA125在卵巢癌患者的分布不同，二者具有互補性[6]。本研究顯示，大部分卵巢癌復發患者血清HE4及CA125均有升高，但有1例卵巢子宮內膜腺癌患者血清HE4升高，而CA125卻無明顯變化，提示聯合檢測血清HE4和CA125能最大限度減少漏診率及誤診率，提高卵巢癌復發早期診斷的能力。

綜上所述，HE4是卵巢癌術后病情監測的敏感腫瘤標志物，能早期發現腫瘤復發，具有重要臨床價值。

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(編輯：何佳鳳)

Relationship between Human Epididymis Protein 4 and Prognosis of Ovarian Cancer

ZHENG Li’e, CHEN Lihong, HUANG Yuxiu

Department of Obstetrics and Gynecology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Objective To investigate the value of human epididymis protein 4 (HE4) in the prognosis of ovarian cancer disease. Method The levels of HE4 and carbohydrate antigen-125 (CA125) were detected by using the chemiluminescence method in 94 patients with epithelial ovarian and 18 patients with non epithelial tumor before and after surgery. The levels of serum HE4 and CA125 were followed for 36 patients with epithelial ovarian tumor after operation and the relationship between HE4 level and tumor recurrence was analyzed. Result In 112 patients with ovarian cancer after a satisfactory surgical staging, the postoperative serum level of HE4 was 32.19 pmol/L (21.67～293.40 pmol/L) and was significantly lower than the preoperative serum levels: 63.37 pmol/L(29.10～444.80 pmol/L), the difference was statistically significant (Z=-2.310,P=0.021). Moreover, while the patients were in clinical remission after chemotherapy, the level of HE4 was decreasing and the level of serum HE4 was elevated in the patients with recurrent disease or pelvic lesions. In 36 cases after satisfactory comprehensive surgical staging of epithelial ovarian cancer the patients were followed up for 15 months, 5 of them had disease recurrence and pelvic MRI found tumors with a diameter of about 4～6 cm, serum HE4 levels were significantly increased. The serum HE4 increased 4～12 weeks earlier than CA125. Conclusion The level of HE4 is closely related to clinical outcome of ovarian cancer, and is a sensitive tumor marker for disease monitoring

testicular hormones; CA125 antigen; ovarian neoplasms; genital neoplasms, female; electrochemistry

2016-03-13

福建醫科大學 附屬第一醫院婦產科，福州 350005

鄭麗娥(1980-)，女，主治醫師，醫學碩士. Email: zelie@sina.com

R341.32； R392.11； R44；R737.31； R977.6

A

1672-4194(2016)06-0399-04