連續腹腔灌洗治療重度急性胰腺炎的系統評價

田 曉， 張紅梅， 劉建軍， 于明忠， 夏春輝

連續腹腔灌洗治療重度急性胰腺炎的系統評價

田 曉， 張紅梅， 劉建軍， 于明忠， 夏春輝

目的 評價連續性腹腔灌洗治療重度急性胰腺炎(SAP)的有效性及安全性。 方法 計算機檢索Medline、Embase、Central、CBM、萬方、CNKI和VIP數據庫，以死亡率為主要結局指標，以并發癥發生率、中轉手術率、住院時間和住院費用作為次要結局指標。 結果 共納入17篇隨機對照研究，包括962位受試對象。Meta分析結果顯示，腹腔灌洗能顯著降低SAP的病死率[RR=0.45，95%CI(0.33,0.63)，P<0.01]，各研究間無統計學異質性(I2=8%，P=0.37)。對于其他次要結局指標，腹腔灌洗組與常規治療組比較，差別有統計學意義(P均<0.05)。 結論 連續性腹腔灌洗對SAP患者可產生有利影響，但由于納入文獻的方法學質量較低，本系統評價的結論還有待進一步證實。

胰腺炎； 腹腔灌洗； *輸注, 胃腸外； 計算機系統

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見的危重疾病，世界人均年發病率4.9/1 000 000～73.4/1 000 000[1-2]。在美國，每年因AP產生的直接住院醫療費用在20億美元以上[3]。其中，約20%的AP患者最終發展成重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，死亡率可達20%[4]。研究發現，大多數SAP患者合并含有大量生物活性物質的腹水(pancreatitis-associated ascitic fluid，PAAF)，而腹水中的生物活性物質可能是導致SAP患者多臟器功能衰竭甚至死亡的原因[5-6]。鑒于PAAF的毒性作用，對腹腔灌洗是否能改善SAP患者預后的研究從未停止過。上世紀80年代的隨機對照試驗研究(randomized controlled trials，RCTs)提示，腹腔灌洗并不能降低SAP患者的病死率[7-9]。但近年來的動物實驗和臨床研究卻得出相反的結論[10-12]。因此，本研究采用系統評價的方法，旨在比較持續腹腔灌洗與常規治療對SAP的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCTs，無論是否采用分配隱藏。

1.1.2 研究人群 明確診斷為SAP的患者，其年齡、性別、民族、國籍、病因、病程不限。

1.1.3 干預措施 腹腔灌洗組在常規治療的基礎上實施連續腹腔灌洗治療，灌洗液可以為平衡鹽溶液、生理鹽水、乳酸林格氏液或腹膜透析液。常規治療組僅給予常規治療，包括禁食水、胃腸減壓、液體復蘇和臟器保護、應用胰酶抑制劑、營養支持、血液濾過和中藥治療，必要時應用抗生素等。

1.1.4 結局指標 (1)主要結局指標：死亡率；(2)次要結局指標：并發癥發生率，中轉手術率，住院時間及醫療費用。

1.1.5 排除標準 (1)重復發表文獻；(2)原始數據不能用或研究類型無法確認，聯系原文作者也不能獲取者；(3)無法獲取全文；(4)對于同一研究報告不同結果的多篇文獻，僅納入有可用數據的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索Medline、Embase、Central、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、中國科技期刊數據庫(VIP)和臨床試驗注冊網站：中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org/cn)、Clinical Trials.gov (www.clinicaltrials.gov/)，Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com/)。檢索時限至2016年5月。此外，通過手工查找參考文獻、引文的方式獲取所需文獻。Medline檢索式見圖1。

1.3 納入試驗的篩選 由2名評價員基于上述入選標準，獨立根據題目或摘要信息對文獻進行篩查并剔除重復文獻。通過閱讀所獲文獻的題目和摘要，排除不符合納入標準文獻。對符合納入標準文獻通過閱讀全文，決定是否最終納入。交叉核對納入文獻結果，如遇分歧請相關專家討論評價是否納入。文獻排除的原因被明確記錄，并創建排除原因列表。如果1篇文獻有多條排除原因時，僅列出最主要的原因。

1.4 數據萃取 設計專門的資料提取表格，由2名評價員分別對符合納入標準的文獻萃取信息，主要內容包括：(1)文題、作者、發表日期、文獻來源；(2)研究對象的基本資料；(3)干預措施；(4)結局指標；(5)評價偏倚風險的信息等。資料提取后互相核對，如遇分歧討論解決或由相關專家進行裁定。缺乏的資料盡可能與作者聯系獲取。

1.5 偏倚風險評價和GRADE證據分級 依照Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險的評價方法，由2名評價員獨立進行評價，如遇分歧討論解決或由專家裁定[13]。根據干預措施的特點很難實施盲法，因此評價內容包括：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用分配隱藏，分配隱藏是否充分；(3)結果數據的完整性，主要評價是否描述退出/失訪情況，如有失訪或退出，是否說明失訪原因；(4)是否存在選擇性報告研究結果；(5)其他偏倚來源，主要評價基線的可比性。采用GRADE分級對每個結局指標的證據質量進行評估[14]。

1.6 統計學處理 2名評價員獨立輸入數據，交叉核對，采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3版軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，連續性變量采用均數差MD為效應分析統計量，各效應指標均給出其95%可信區間CI。首先判斷研究間是否存在臨床和方法學異質性，若存在臨床和方法學異質性，根據異質性的大小決定能否進行亞組分析，否則僅做描述性分析。若臨床和方法學異質性小，則采用χ2檢驗和I2檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗[13]。若各研究結果間無統計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋結果。當納入研究文獻≥10個時，繪制漏斗圖并應用Stata(12.0)軟件進行Egger’s和Begg’s檢驗判斷是否存在發表偏倚[15]。通過排除12年前發表的文獻(在急性胰腺炎亞特蘭大分級分類系統之前)和采用隨機效應模型進行敏感性分析，判斷主要結局指標的穩定性[16]。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢獲得相關文獻488篇，通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻后最終納入隨機對照研究17篇，其中英文文獻2篇，中文文獻15篇[8-9，17-30]。文獻篩選過程見圖2。

2.2 納入文獻的基本特征 17篇文獻共納入1 041例受試者，單個研究樣本量29～166例，發表年限1985～2015年[8-9,17-30]。患者年齡38.7～60.3歲，男性占62.8%。9篇文獻在SAP發病72 h內行腹腔灌洗治療。2篇文獻在超聲和CT引導下行腹腔穿刺置管[28-30]。大多數腹腔灌洗組患者僅留置1根引流管，直徑在7～24 F[8-9,18,20-21,24,26,29-30]。各研究間采用的腹腔灌洗液成分和劑量不完全相同。6篇文獻明確提到腹腔灌洗持續時間為3～14 d[20,24,26,30]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特點

T:治療組；C:對照組；PTCD管:經皮肝膽道引流.

2.3 納入文獻偏倚風險評價 17篇文獻均僅提到“隨機”二字，未描述具體的隨機方法；2篇文獻提到了分配隱藏，3篇文獻詳細地說明了排除和退出病例，4篇文獻判斷無選擇性報告偏倚，所有納入文獻報告了試驗組與對照組基線資料具有一致性[8-9,17-30]。文獻偏倚風險評估圖見圖3。不同結局指標的GRADE分級為低或極低(表1)。

2.4 結局指標分析

2.4.1 死亡率 共13項研究報道了死亡率(n=889)，各研究間無統計學異質性(I2=8%)，腹腔灌洗組中死亡率為8.7%，常規治療組為20.0%，合并結果顯示，腹腔灌洗能降低SAP患者的死亡率[RR=0.45，95%CI(0.33，0.63)，P<0.01]，見圖4[8-9,17-18,20-23,26-27,29-31]。以RR作為橫坐標，以SE(LogRR)作為縱坐標繪制散點圖，定性觀察可見圖形基本成倒置的漏斗狀(圖5)。Egger’s(P=0.661)和Begg’s檢驗(P=0.945)進一步證實存在發表偏倚的可能性小。通過剔除陳舊文獻和改用隨機效應模型進行敏感性分析，顯示合并效應量結果穩定。

2.4.2 并發癥發生率 共納入8項研究，報道了SAP患者腹腔灌洗組中并發癥發生率為9.8%，常規治療組為34.6%，合并分析顯示，腹腔灌洗能顯著降低SAP患者的并發癥發生率[RR=0.62，95%CI(0.46，0.83)，P<0.01，圖6]。所有納入研究均無腹腔灌洗導致腹腔感染的報道[8-9,18,21,25,28-30]。

2.4.3 中轉手術率 2項研究報道了SAP患者保守治療后需開腹手術治療患者比例，其中腹腔灌洗組中轉手術率為7.1%，常規治療組為31.0%[18,30]。合并分析顯示，腹腔灌洗能夠顯著降低SAP患者中轉手術率[RR=0.24，95%CI(0.10，0.58)，P<0.01，圖7]。

2.4.4 住院時間 共納入11項研究，由于組間異質性較大(I2=94%)，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示腹腔灌洗組SAP患者的住院時間明顯降低[MD=-12.99，95%CI(-17.82，-8.16)，P<0.01，圖8][8-9,17-19,22,25-28,30]。

2.4.5 醫療費用 共納入2項研究，合并分析顯示，腹腔灌洗組的平均醫療費用較常規治療組降低1.05萬元[RR=-1.05，95%CI(-1.57，-0.54)，P<0.01，圖9][18,24]。

3 討 論

AP早期主要以胰腺局部炎癥反應為主要特征，并可能進展成胰腺局部壞死、液化，最終導致膿毒癥、DIC、嚴重代謝紊亂、多臟器功能衰竭，甚至死亡。因此，早期減少炎癥介質和內毒素的釋放和吸收對改善SAP患者的預后十分重要。本系統評價中的4項研究顯示,腹腔灌洗組患者血IL-1，IL-6，IL-8和CRP水平較常規治療組明顯下降，IL-10水平明顯升高，由此推斷腹腔灌洗可能通過調節炎癥介質和抗炎介質水平來降低全身及局部并發癥，減少死亡率[17,19,24,28]。9篇研究明確提到腹腔灌洗在確診SAP的72 h內進行，6篇文獻報道了腹腔灌洗持續時間為3～14 d，因此腹腔灌洗應該盡早進行并持續足夠的灌洗時間以達到治療目的[8-9,18,20-21,24,26,29-30]。

本系統評價顯示，多數患者可以采用單純腹腔灌洗，而不需行胰腺壞死組織清除術。有文獻報道，SAP患者在實施胰腺壞死組織清除術后的死亡率為55%～81%，而延遲手術治療可提高患者的生存率[31-32]。因此，腹腔灌洗可能通過減少患者的生理應激來減少并發癥包括急性肺損傷、敗血癥、腹腔內出血、一過性或永久性糖尿病、胰周囊腫或膿腫形成、胰瘺、多臟器功能衰竭等發生率和死亡率。

腹腔穿刺置管對于持續腹腔灌洗是一項必須進行的操作。有系統評價結果顯示,腹腔灌洗并不會增加腹腔感染發生率[33]。本系統評價所有納入研究均無醫源性感染報道，提示腹腔灌洗是一項安全可靠的技術。然而，腹腔灌洗是否存在相關的副作用仍需進一步臨床驗證。 已發表的系統評價認為，腹腔灌洗不能減少SAP患者的死亡率及并發癥發生率[33-35]。但這些系統評價納入研究的對照組既包括僅僅采用保守治療病例，也包括采用手術治療的病例，這可能會導致臨床和方法學的異質性。而且，以往的系統評價僅僅把死亡率及并發癥發生率作為結局觀察指標。隨著對SAP研究的深入，又有新的隨機對照試驗發表，因此有必要對腹腔灌洗治療SAP的效果進行重新評價。

但本系統評價同樣存在一定的局限性：(1)納入文獻的診斷標準不統一，既包括無菌性壞死胰腺炎，也包括感染性壞死性胰腺炎；(2)腹腔引流管的直徑大小、穿刺部位、置管數量、灌洗液劑量、持續時間等都可能對治療結局產生影響；(3)納入文獻的方法學質量較低，對隨機序列的產生、是否采用分配隱藏、有無不全數據報告、選擇性報告和其他偏倚風險的報告不夠詳細。這些都可能影響本系統評價的最終評價效果；(4)雖然筆者試圖通過對文獻進行系統檢索以盡量避免文獻的發表偏倚，但最終納入文獻多數來自中國且單個研究的樣本量相對較少，這些都可能降低本系統評價的統計效能。

盡管本系統評價顯示，連續性腹腔灌洗不僅能降低SAP患者死亡率、并發癥發生率，而且能明顯縮短患者住院時間、降低中轉手術率及醫療花費，但由于納入文獻存在較高的風險偏倚，因此尚需要進一步評估腹腔灌洗SAP的療效。在未來的研究中，應采用統一的AP分級、局部及全身并發癥的判定標準，這些將有利于規范SAP患者的納入標準及結局數據的評估分析。此外，要詳細報道腹腔灌洗中引流管直徑大小、穿刺部位、引流管數目，灌洗開始時機、灌洗持續時間等因素，并可根據胰腺炎的病因、年齡和地區不同進行亞組分析，使研究結果更具有說服力。最后，有必要對其他結局指標如腹腔灌洗治療SAP的安全性、成本效益、晚期并發癥等進行評價。

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(編輯:張慧茹)

Continuous Peritoneal Lavage for Severe Acute Pancreatitis: A Systematic Review

TIAN Xiao, ZHANG Hongmei, LIU Jianjun, XIA Cunhui,YU Mingzhong

Blood Purification Unit, North China University of Science and Technology Affiliated Hospital, Tangshan 063000, China

Objective To assess the efficacy and safety of peritoneal lavage in patients with severe acute pancreatitis. Methods A comprehensive search was performed to identify randomized controlled trials comparing peritoneal lavage with conservative treatment for severe acute pancreatitis. The primary endpoint was all-cause mortality, while the secondary endpoints included complications rate, proportion of need for operation, length of hospital stay, and medical costs. Results A total of 962 patients from seventeen studies were subjected to meta-analysis. Peritoneal lavage did significantly decrease the mortality (Relative risk, 0.45; 95% confidence interval, 0.33～0.63;P<0.01), with low heterogeneity among the studies (I2=8%,P=0.37). Peritoneal lavage also appeared to significantly alter those other meta-analysis endpoints. Conclusions This analysis suggests that peritoneal lavage show robustly beneficial effect in patients with severe acute pancreatitis. However, the results of this analysis should be interpreted with caution due to the general high risk of bias in these trials.

pancreatitis； peritoneal lavage； *infusions, parenteral； computer systems

2016-03-29

華北理工大學附屬醫院 血液凈化科，唐山 063000

田 曉(1973-)，女，副主任醫師，醫學碩士

于明忠. Email:xiaoxiao960327@163.com

R459.5； R576

A

1672-4194(2016)06-0392-08