序貫放化療后輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效分析

蘇 麗， 陳秋燕，華洋靜玲， 張緯建， 陳秀英， 洪金省

序貫放化療后輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效分析

蘇 麗1， 陳秋燕2，華洋靜玲3， 張緯建1， 陳秀英1， 洪金省1

目的 評價新輔助化療(NACT)序貫調強放療(IMRT)之后的輔助化療(AC)對局部晚期鼻咽癌的臨床療效。 方法 收集初治的局部晚期鼻咽癌172例，其中NACT+IMRT組94例、NACT+IMRT+AC組78例。應用Kaplan-Meier法評估患者的生存率，Cox回歸模型進行多因素分析。 結果 NACT+IMRT組與NACT+IMRT+AC組的3年總生存率(OS)、無進展生存率(PFS)、無復發生存率(RFS)、無遠處轉移生存率(DMFS)分別為86.66%vs. 84.47%，77.38%vs．75.31%，92.65%vs．86.00%，83.20%vs．88.64%，2組比較差別均無統計學意義(P>0.05)。對于N3及ⅣA期患者，AC延長了無遠處轉移生存，但是增加了3～4級骨髓抑制及聽力下降的發生率(P<0.05)。N分期是DMFS的獨立預后因素(P<0.05)。 結論 NACT+IMRT治療后的AC對局部晚期鼻咽癌患者并沒有增加生存獲益，反而增加了毒副反應，但它可能有助于降低N3及ⅣA期患者的遠處轉移風險。

鼻咽癌；調強放射治療；新輔助化療；輔助化療

鼻咽癌是東南亞以及我國華南地區的常見病[1]。放射治療是鼻咽癌治療的主要方式，在早期鼻咽癌治療中取得了令人滿意的療效，放療后5年總生存率(overall survival，OS)可達90%，但是對于局部晚期鼻咽癌放療的療效欠佳[2-3]。隨著調強放射治療(intensity modulated radiationtherapy，IMRT)技術廣泛應用于鼻咽癌，其局部控制率已達80%～90%，失敗的主要原因是遠處轉移[4-5]。因此，如何提高局部晚期鼻咽癌患者的療效，降低遠處轉移已經成為目前大家關心的重點問題。輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)目的在于減少遠處轉移，但它對局部晚期鼻咽癌患者的OS、局部控制及遠處轉移是否存在獲益仍有爭議。研究表明，AC可以提高N2～3局部晚期鼻咽癌患者的OS，降低局部復發率[6-8]。然而，也有多項臨床研究及Meta分析報道，同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)之后增加AC并未提高鼻咽癌患者的生存[9-12]。以上大部分的研究都是基于CCRT之后的AC，而且部分數據來自于常規放療，但新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)序貫IMRT基礎上的AC是否可以為局部晚期鼻咽癌帶來獲益尚不明確。因此，筆者分析了接受IMRT的局部晚期鼻咽癌172例，旨在評估序貫放化療后的AC對于局部晚期鼻咽癌患者長期生存的價值。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2008年6月-2013年6月筆者醫院放療科收治的鼻咽癌患者172 例。入組標準：(1)經活檢病理檢查確診為鼻咽癌；(2)根據2002年國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)分期診斷標準，Ⅲ～ⅣB期的初治鼻咽癌患者；(3)無遠處轉移；(4)卡氏評分>70分；(5)無化療禁忌癥；(6)放療技術為IMRT。其中NACT+IMRT組共有94 例，NACT+IMRT+AC組有78 例。

1.2 放射治療 采用醫用電子直線加速器(Varian 600C/D，美國VARIAN公司)6 MV X線。鼻咽和頸部使用7野調強放射治療技術同時照射。鼻咽原發灶(GTVnx)和頸部淋巴結轉移灶(GTVnd)為MRI平掃+增強掃描所見病灶；臨床靶區(CTV)1為高危區，為GTVnx外擴5～10 mm，包括整個鼻咽黏膜及黏膜下0.5 cm；CTV2 為低危區，涵蓋CTV1，同時根據腫瘤侵犯位置和范圍適當考慮包括鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、部分頸椎、斜坡及需要預防照射的頸部淋巴引流區。計劃靶區(PTV)在CTV基礎上三維方向各外擴3～5 mm。GTVnx、GTVnd、CTV1和CTV2的處方劑量分別為68～76，66～70，60～62和50～56 Gy，每周5次，共30～33次；PTV接受>110%處方劑量體積<10%，接受<93%處方劑量體積<1%，PTV以外任何地方不能出現>110%處方劑量。危及器官限制劑量：50%腮腺體積劑量<30 Gy，最大劑量點限制：腦干≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，垂體平均劑量≤50 Gy，晶體≤9 Gy，視神經、視交叉≤54 Gy，顳頜關節≤65 Gy，顳葉≤60 Gy或>65 Gy的體積≤1%。

1.3 化療 所有患者采用含鉑類的化療方案：(1)NACT：亞葉酸鈣100 mg/m2，d1～5+氟尿嘧啶500 mg/m2，d1～5+順鉑25 mg/m2，d1～3，每3周重復；或紫杉醇135 mg/ m2，d1+順鉑25 mg/m2，d1～3，每3周重復，共2周期。(2)AC：與NACT方案相同，均給予2周期。每次化療前，均給予地塞米松、異丙嗪抗過敏預處理，并予5-羥色胺受體阻斷劑止吐治療。每個療程化療前復查血常規、肝腎功能及心電圖檢查，無化療禁忌證則進行下個療程化療。

1.4 隨訪 所有患者治療結束后，3年內每3月復查1次，4～5年每半年復查1次，5年后每1年復查1次。后續評價包括鼻咽部及頸部MRI平掃+增強，電子鼻咽鏡檢查，胸部CT，腹部超聲，EB病毒(EBV)血清學檢測，必要時還行全身骨顯像(ECT)或者是正電子發射斷層掃描CT(PETCT)檢查。

1.5 療效及毒副反應評價 主要觀察指標為OS、無遠處轉移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)、無進展生存率(progress-free survival，PFS)、無復發生存率(recurrence-free survival，RFS)；次要觀察指標為放射毒性反應。毒副反應評估：每個患者在治療期間每周進行1次，治療結束后每3月評估1次。毒性反應評分采用國際常見不良反應標準NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)3.0版評分標準[13]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。采用χ2檢驗比較兩組患者的臨床特征及毒副反應；使用Kaplan-Meier 法計算生存率，Log-rank檢驗進行組間差異比較，Cox回歸模型進行多因素分析，計算風險比(hazard ratio，HR)及95%可信區間(confidence interval，CI)。P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床特征 172例中，男性128例，女性44例，年齡中位數46歲(19～79歲)；根據2002年UICC分期診斷標準，Ⅲ期患者84例(48.84%)，ⅣA～B期患者88例(51.16%)；其中NACT+IMRT組共94例，NACT+IMRT+AC組共78例。2組的基線特征見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

Tab 1 Comparison of clinical Characteristics of patients between the two groups

臨床特征NACT+IMRT組NACT+IMRT+AC組n9478年齡/歲 <5054(57．45)54(69．23) ≥5040(42．55)24(30．77)性別 男63(67．02)65(83．33)▲ 女31(32．98)13(16．67)病理(WHO) Ⅰ00 Ⅱ1(1．06)1(1．28) Ⅲ93(98．94)77(98．72)T分期 T16(6．38)4(5．13) T224(25．53)21(26．92) T332(34．04)20(25．64) T432(34．04)33(42．31)N分期 N04(4．25)7(8．97) N111(11．70)6(7．69) N262(65．96)44(56．41) N317(18．09)21(26．92)臨床分期 Ⅲ50(53．19)34(43．59) ⅣA～B44(46．81)44(56．41)

表中數據為n(%). NACT:新輔助化療;IMRT:調強放療;AC:輔助化療. 與NACT+IMRT組比較,▲:P<0.05.

2.2 生存分析 本組患者隨訪截止至2016年4月，隨訪率為91.86%，隨訪中位時間59.73 月(37.57～93.57月)，其中3年OS為85.56%、PFS為76.59%、RFS為89.70%、DMFS為85.66%。NACT+IMRT組與NACT+IMRT+AC組患者3年OS為86.66%和84.47%(P=0.312，圖1A)，PFS為77.38%和75.31%(P=0.749，圖1B)，RFS為92.65%和86.00%(P=0.253，圖1C)，DMFS為83.20%和88.64%(P=0.580，圖1D)，2組患者的所有生存情況均相似(P>0.05，圖1)。

分層分析顯示，與NACT+IMRT比較，NACT+IMRT+AC可以提高N3患者的DMFS(HR=0.258，95%CI=0.068～0.975；P=0.046，表2)；NACT+IMRT+AC還可以提高ⅣA～B期患者的DMFS(HR=0.247，95%CI=0.081～0.756；P=0.014，表2)。根據UICC2002年分期標準，N3的局部晚期患者即為ⅣB期，所以對于大N(N3)及ⅣA期(T4N0～2M0)的這部分鼻咽癌患者，NACT+IMRT+AC能夠提高DMFS(與NACT+IMRT相比，P<0.05，表2)。

亞 組生存類型OSHR95%CIPPFSHR95%CIPRFSHR95%CIPDMFSHR95%CIP總人群1．4070．723～2．7360．3121．1010．609～1．9910．7491．6900．679～4．2020．2530．8120．387～1．7010．580Ⅲ2．3460．767～7．1750．1352．0730．997～7．6350．0512．1180．474～9．4670．3262．0380．983～1．5390．058ⅣA～B0．9550．414～2．2030．9130．5790．270～1．2390．1591．3640．432～4．3040．5970．2470．081～0．7560．014▲T1～22．5700．497～1．3280．2601．1430．368～3．5440．8182．3830．436～1．3010．3160．8160．183～3．6480．790T3～41．2360．598～2．5940．5751．0840．540～2．1750．8211．4610．491～4．3480．4960．8120．346～1．9080．634N0～10．7780．172～3．5140．7440．8670．194～3．8760．8511．2210．246～6．6050．8070．0170．001～1．5300．484N21．9840．755～5．2170．1651．8800．824～4．2880．1332．2150．599～7．5390．2431．8020．671～4．8400．243N30．9470．289～3．1040．9280．4000．134～1．1970．1011．7510．159～9．3310．6480．2580．068～0．9750．046▲

OS：總生存率；PFS：無進展生存率；RFS：無復發生存率；DMFS：無遠處轉移生存率；HR：風險比；CI：可信區間；NACT：新輔助化療；IMRT：調強放療；AC：輔助化療. NACT+IMRT+AC組與NACT+IMRT組比較，▲：P<0.05.

2.3 毒副反應 鼻咽癌患者放化療后主要的急性毒副反應有皮炎、口腔炎、骨髓抑制、惡心、嘔吐、肝腎毒性等，慢性毒副反應有皮下纖維化、口干癥、聽力受損、后組顱神經損傷、顳葉損傷等，其中NACT+IMRT+AC組3～4級骨髓抑制和聽力下降的發生率均高于NACT+IMRT組(P<0.05，表3)；其余毒副反應2組比較差別無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 2組患者治療相關的毒副反應比較

Tab 3 Comparison of treatment-related toxicities of patients between the two groups

毒副反應NCAT+IMRT組NACT+IMRT+AC組急性毒性反應 皮炎(3～4級)1(1．06)3(3．85) 口腔炎(3～4級)27(28．72)15(19．23) 骨髓抑制(3～4級)3(3．19)11(14．10)▲ 惡心、嘔吐50(53．19)38(48．72) 肝毒性21(22．34)13(16．67) 腎毒性4(4．26)2(2．56)慢性毒性反應 皮下纖維化19(20．21)20(25．64) 口干癥36(38．30)41(52．56) 聽力受損6(6．38)15(19．23)☆ 后組顱神經損傷1(1．06)4(5．13) 顳葉損傷7(7．45)4(5．13)

表中數據為n(%). NACT:新輔助化療;IMRT:調強放療;AC:輔助化療. 與NACT+IMRT組比較,▲:P<0.05.

2.4 預后因素分析 對于OS、RFS、PFS、DMFS有預測作用的指標包括性別、年齡、病理、T分期、N分期、臨床分期和治療方案等，但是由于筆者研究中無病理類型為WHO Ⅰ類的患者，而Ⅱ類僅有2例，數量太少，故未納入分析。單因素分析顯示，N分期是DMFS的預后因素(HR=2.175，95%CI=1.176～4.026，P<0.05，表4)；多因素分析仍然顯示N分期是DMFS的獨立預后因素(HR=2.247，95%CI=1.224～4.123，P<0.05，表5)。

3 討 論

隨著放療技術的不斷提高，鼻咽癌的局控率雖然得到很大提升，但是遠處轉移仍是困擾醫生的一個難題。化療聯合放療不失為一種提高局部晚期鼻咽癌療效、降低遠處轉移的有效策略，CCRT目前已經成為局部晚期鼻咽癌患者的標準治療方案。但是，對于某些高轉移風險的亞群，尤其是那些存在較大淋巴結或較廣泛的淋巴結轉移的患者，僅僅用CCRT來提高全身控制似乎不太可能[14]。NACT可以減輕放療的腫瘤負荷，并殺滅微轉移灶，因此被應用于很多實體腫瘤的綜合治療。Huang等研究發現，與NACT+放療的方案相比，NACT+CCRT方案并沒有改善局部晚期鼻咽癌患者的總體生存和無失敗生存率[15]。另有研究對比了NACT+放療+AC與CCRT+AC對局部晚期鼻咽癌患者遠期生存的影響，發現兩種治療方案在OS、RFS及無瘤生存率等遠期生存上并無差異，遠期并發癥也相似；但是CCRT增加了惡心、嘔吐等消化道反應及口腔炎、白細胞減少的發生率[4,16]。這些副反應可能導致患者放療中斷，從而降低放化療療效[14]。因此，對于那些不能耐受同步放化療的患者，NACT序貫放療也是一種選擇。為了減輕患者的毒性反應，減少放療中斷的幾率，本組患者采用了NACT序貫放療的綜合治療方案，研究顯示序貫放化療之后增加AC并沒有提高局部晚期患者的遠期生存，這與前人CCRT之后增加AC的研究結果一致[9-12]。

AC在其他頭頸部腫瘤如口咽癌、口腔癌中體現出降低局部復發幾率甚至延長OS的價值[17-18]。但是對于局部晚期鼻咽癌的患者，大多數研究顯示AC并沒有帶來生存獲益[11-12]。本組分析也發現，序貫放化療后的AC并未能提高局部晚期鼻咽癌患者的3年OS、PFS、RFS、DMFS，而且還增加了3～4級骨髓抑制，聽力下降等副反應，這與文獻報道相吻合[11-12]。其原因可能在于IMRT克服了常規放療技術等劑量曲線分布的缺陷，劑量適形度高，在有效保護周圍正常組織的基礎上，使得所有的腫瘤靶區均得到了足量照射，提高了鼻咽癌患者的局部控制率，可能掩蓋了部分化療的作用。而AC增加了骨髓抑制、消化道反應等副作用，不僅降低了患者的依從性，而且可能抵消序貫放化療帶來的生存獲益[12]。此外，放療后局部組織血供差，導致化療藥物局部濃度較低，療效下降；AC在前期放化療基礎上進一步降低機體的免疫力；不完善的化療方案也可能削弱了AC的作用[19]。

AC未顯示出生存獲益的另外一個可能的原因是以順鉑為基礎的聯合化療方案只對那些存在高轉移風險的患者有利(如大N的局部部晚期鼻咽癌患者)。預后因素的單因素及多因素分析均顯示，N分期是DMFS的獨立預后因素，N分級越高，鼻咽癌患者發生遠處轉移的幾率越大，這與之前的研究結果一致[20]。分層組分析顯示，對于N3或ⅣA期的局部晚期鼻咽癌患者，增加AC可提高DMFS，與文獻報道相似[21]。因此，對于大N的局部晚期鼻咽癌患者，序貫放化療后增加AC有可能帶來生存獲益，但是恰當的化療周期及化療藥物劑量等問題還需要進一步探索。此外，現有的鼻咽癌TNM分期只是依靠解剖學特征及醫生的觸診進行，并不能準確地區分那些存在高復發或轉移風險的患者。越來越多的研究發現，一些生物、分子標志物及其他非解剖學指標與鼻咽癌的預后有關，如EBV-DNA拷貝數[22]。因此，今后還需綜合多種指標，制定出更好的風險預測模型來篩選出高危患者，給予適當的輔助治療以延長其生存。

綜上所述，采用NACT序貫IMRT治療初診的局部晚期鼻咽癌患者可以獲得較好的局部及區域控制率，AC并未改善患者的生存，反而增加了骨髓抑制、聽力下降等毒性反應。盡管AC暫時未在所有局部晚期鼻咽癌患者中顯示生存獲益，但是它可能有利于那些存在高遠處轉移風險的患者(N3或IVA期)。筆者的研究也存在一定的局限性。首先，采用的是回顧性的非隨機對照研究，存在選擇偏倚及回憶偏倚。其次，樣本量較小可能影響分析的準確性。因此，今后還需要擴大樣本量，進行前瞻性臨床試驗來進一步明確AC對于局部晚期鼻咽癌患者生存及預后的作用。

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(編輯:常志衛)

Efficacy of Adjuvant Chemotherapy on Patients with Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma after Undergoing Sequential Chemoradiotherapy

SU Li1, CHEN Qiuyan2, HUAYANG Jingling3, ZHANG Weijian1, CHEN Xiuying1, HONG Jinsheng1

1.Department of Radiation Oncology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University;Key Laboratory of Radiation Biology(Fujian Medical University), Fujian Province University;Fujian Key Laboratory of Individualized Active Immunotherapy, Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China；2.Department of Radiation Oncology, The Second Hospital of Xiamen, Xiamen 361021, China；3.Department of Epidemiology and Statistics, School of Public Health, Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China

Objective To retrospectively study the efficacy of adjuvant chemotherapy (AC) following sequential chemoradiotherapy for patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods 172 cases of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma were reviewed, among them 94 received neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by intensity modulated radiation therapy(IMRT),while 78 received NACT plus IMRT followed by adjuvant chemotherapy(AC). The survival rates were assessed by Kaplan-Meier analysis. The multivariate analysis was performed by using the Cox proportional hazards regression tests. Results The 3-year overall survival(OS), progression-free survival (PFS), recurrence-free survival (RFS), and distant metastasis-free survival(DMFS) rate for the two groups (the NACT+IMRT groupvsNACT+IMRT+AC group) were 86.66%vs84.47%，77.38%vs75.31%，92.65%vs86.00%，and 83.20 %vs88.64 %, respectively. There was no significant difference in all parameters between the two groups(P>0.05). A stratified analysis indicated that AC improved the DMFS in N3 and IVA stage patients. Compared with the NACT+IMRT group, NACT+IMRT+AC significantly increased the occurrence rates of grade 3～4 bone marrow suppression and hear loss(P<0.05). The N staging was an independent prognostic factor for DMFS(P<0.05). Conclusion The addition of AC provide adds no survival benefit to patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma after undergoing sequential chemoradiotherapy. However, AC seems to improve the DMFS for N3 or IVA stage patients．

nasopharyngeal carcinoma; intensity-modulated radiation therapy; neoadjuvant chemotherapy; adjuvant chemotherapy

2016-07-01

福建省自然科學基金資助項目(2016J01541)；福建省衛生系統中青年骨干人才培養重點項目資助計劃(2015-ZQN-ZD-19)；福建省衛生和計劃生育委員會青年科研課題(2014-1-57)；2013-2015年度福建省中醫藥科研項目(wzzy201314)

1.福建醫科大學 附屬第一醫院放療科，福建省個體化主動免疫治療重點實驗室，放射生物福建省高校重點實驗室(福建醫科大學)，福州 350005； 2.廈門市第二醫院 放療科，廈門 361021； 3.福建醫科大學 公共衛生學院流行病與衛生統計學系，福州 350108

蘇 麗(1980-)，女，主治醫師，醫學碩士

洪金省.Email:13799375732@163.com

R739.6; R815.6; R979.1

A

1672-4194(2016)06-0380-07