阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血清轉化生長因子β1和基質金屬蛋白酶9的影響

鄒錫良

江蘇無錫市錫山人民醫院神經內科　無錫　214011

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阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血清轉化生長因子β1和基質金屬蛋白酶9的影響

鄒錫良

江蘇無錫市錫山人民醫院神經內科無錫214011

【摘要】目的探討阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化(carotidarterosclerosis，CAS)患者血清轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)和基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)的影響，分析阿托伐他汀影響頸動脈粥樣硬化斑塊(carotidartery sclerosis plaqu，CASP)斑塊穩定性的機制。方法觀察對象為無癥狀性CAS患者，應用彩色超聲多普勒進行檢查患者頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)值，并且對于CASP數量和穩定性進行記錄。所有患者抽取空腹靜脈血進行MMP-9和TGF-β1檢測。結果(1)2組患者在進行治療前各項觀察指標無明顯差別，A組在治療6個月后MMP-9明顯下降，TGF-β1明顯升高，但此后無明顯改變；B組在治療6個月后MMP-9明顯下降，TGF-β1明顯升高，到12個月有進一步改善，此后無明顯改善；(2)A組在治療前和治療18個月的CASP穩定性比例無明顯改變，B組治療18個月后CASP穩定性明顯好轉，優于A組。結論(1)CAS患者TGF-β1水平降低，MMP-9水平升高，且與CASP的易損性有關；(2)阿托伐他汀治療CAS的機制之一是提高TGF-β1水平和降低MMP-9水平。

【關鍵詞】阿托伐他汀；頸動脈粥樣硬化；轉化生長因子β1；基質金屬蛋白酶9

頸動脈粥樣硬化(carotidarterosclerosis，CAS)是常見病，在CAS導致腦梗死的發病機制中，CASP的穩定性至關重要，研究證實，易損斑塊和腦梗死的相關性非常密切，如果能夠把易損斑塊轉變成穩定斑塊，則腦梗死的發病率和復發率可以明顯減少[1]。阿托伐他汀是臨床上治療CAS的常用藥物，主要是通過干預炎癥反應來改善斑塊的穩定性，但其作用機制不太清楚。TGF-β1是具有抗炎作用的細胞因子，有研究證實TGF-β1與冠心病患者動脈粥樣硬化程度負相關[2]，但在CAS患者中研究很少。我們觀察了阿托伐他汀對CAS患者TGF-β1和MMP-9的影響，由此探討阿托伐他汀影響CASP穩定性的機制，現介紹如下。

1研究對象

2010-02—2014-01在我院就診的無癥狀性CAS患者為研究對象，就診原因是體檢發現CAS或因有高血壓或者糖尿病就診而發現CAS。入選標準：年齡45～65歲，依從性好，能夠按時進行隨訪體檢。排除標準：有卒中史、慢性心衰、嚴重的肝腎功能不全、結締組織病、過敏體質者，平時服用他汀和非甾體抗炎藥者。分組標準：共有310例CAS患者納入觀察，隨機分為2組：A組155例，男94例，女61例，年齡(56.38±12.73)歲，高血壓128例，糖尿病37例，進行生活方式調整、體育運動等基礎治療，并且按照全身情況適當控制血壓、血糖；B組155例，男88例，女67例，年齡(58.04±13.12)歲，高血壓116例，糖尿病41例，在此治療基礎上加用阿托伐他汀片(輝瑞制藥有限公司，商品名立普妥，規格20 mg/片)20 mg/d口服。觀察隨訪18個月。

2實驗方法

抽取空腹靜脈血3 mL進行MMP-9(參考值2.5～3.8 μg/L)和TGF-β1(上海彩佑實業有限公司，參考值220～350 μg/L)檢測，均采用酶聯免疫吸附試驗，按照試劑盒說明書進行操作。CAS采用彩色超聲多普勒儀檢查，頸總動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)>l.1 mm為CAS，IMT≥1.5 mm并且突入管腔為CASP。高回聲斑塊為穩定型斑塊，低回聲斑塊為易損型斑塊。

3觀察指標

(1)2組患者治療前、治療6個月、12個月、18個月的MMP-9和TGF-β1的水平變化；(2)2組患者治療前、治療18個月CASP的穩定性變化。

4統計學方法

5結果

5.12組治療前后不同時期TGF-β1和MMP-9水平改變A組患者在治療6個月后MMP-9明顯下降，TGF-β1明顯升高，但此后無明顯改變；B組患者在治療6個月后MMP-9明顯下降，TGF-β1明顯升高，到12個月有進一步改善，此后無明顯改善。組間比較，除了治療前外，B組各個隨訪時期的TGF-β1水平均高于A組，MMP-9水平均低于A組。見表1、2。

表1　2組治療前后不同時期TGF-β1水平改變　(μg/L)

注：A組內比較：△與其他各個時期比較，差異有統計學意義，其他三個時期之間互相比較，差異無統計學意義；B組內比較：☆和★之間比較，差異無統計學意義，☆和★與其他時期比較，差異有統計學意義

表2　2組治療前后不同時期MMP-9水平改變　(μg/L)

注：A組內比較：△與其他各個時期比較，差異有統計學意義，其他三個時期之間互相比較，差異無統計學意義；B組內比較：☆和★之間比較，差異無統計學意義，☆和★與其他時期比較，差異有統計學意義

5.22組治療前后不同時期CASP穩定性改變A組治療前穩定斑塊57例，易損斑塊188例，治療18個月后穩定斑塊65例，不穩定斑塊180例；B組治療前穩定斑塊68例，易損斑塊178例，治療18個月后穩定斑塊121例，不穩定斑塊54例。患者在治療前和治療18個月的CASP穩定性比例無明顯改變，B組治療18個月后CASP穩定性明顯好轉，優于A組。

6討論

CAS的發病機制至今仍不是十分明確，主流看法是，在高血壓、糖尿病、高血脂等影響下，導致血管內皮細胞損傷，血流中的膽固醇通過損傷的血管內皮進入內皮下，引起局部的炎癥反應，同時單核細胞和淋巴細胞也進入內皮下吞噬膽固醇成為泡沫細胞，后者構成了動脈粥樣硬化的病理基礎。當脂質核心較小而纖維帽較大時，斑塊不容易破損，反之則為穩定斑塊[3]。MMP-9是反映斑塊穩定性的重要細胞因子，研究表明，MMP-9增高可以破壞CASP表面的纖維帽，導致斑塊的穩定性下降，使得穩定斑塊成為易損斑塊，增加了血栓時間的風險[4]。動態觀察MMP-9水平可以反映病情變化和藥物治療效果。

TGF-β1是血管內皮細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞等多種炎癥細胞產生的免疫活性分子，在腫瘤發生、創傷愈合、纖維瘢痕形成、器官移植等方面具有重要作用[5]。近些年的研究認為，它對于中樞神經系統發揮保護作用[6]，在冠心病患者的觀察研究中發現，TGF-β1與冠狀動脈粥樣硬化程度負相關[2]，在應用他汀治療的動脈粥樣硬化動物模型中，發現他汀可以升高TGF-β1水平而發揮血管保護作用[7]。但是TGF-β1在CAS患者中的作用以及他汀的治療作用還不得而知。研究發現，在CAS患者TGF-β1明顯降低，MMP-9的水平明顯升高，同時頸動脈易損斑塊比例高，提示對于CAS患者，TGF-β1水平低下可能是促進動脈粥樣硬化進展的危險因素之一；在控制血壓、血糖等危險因素并積極的生活方式調節后，患者的TGF-β1水平有所提升，MMP-9水平有所下降，提示動脈粥樣硬化有所好轉，但是這種好轉的效果十分有效，因為在治療6個月后患者上述指標基本上無進一步改善，在經過18個月的治療后，CASP的穩定性基本無改觀。而經過阿托伐他汀治療后，上述指標的好轉可以持續到治療后12個月，且在第18個月查彩超發現CASP的穩定性明顯好轉，這提示阿托伐他汀治療CAS并且穩定斑塊的作用機制之一是提升TGF-β1水平同時降低MMP-9水平。TGF-β1對于CAS的保護作用機制主要有以下幾點[7]：降低血管內皮細胞間隙的通透性，減少脂質浸潤到內皮下，阻止了動脈粥樣硬化的啟動；抑制巨噬細胞表達清道夫受體，抑制氧化修飾的低密度脂蛋白的吸收，延緩CASP的形成；抑制單核細胞的趨化并且抑制T淋巴細胞的增殖分化，減輕炎癥因子的釋放；減少MMP系統的表達，保護CASP的穩定性；增加血管內皮表達生長因子，促進CASP內新生血管形成。

總之，本研究為臨床應用阿托伐他汀抗CAS提供了更進一步的研究支持，推薦對于CAS患者早期應用阿托伐他汀治療。

7參考文獻

[1]肖本利，駱高明，吳境.頸動脈粥樣硬化斑塊與腦梗死的相關性研究[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18(12)：78-79.

[2]梁政，李波，王懷龍，等.血管內皮生長因子及轉化生長因子-β1與冠狀動脈側枝循環的關系[J].廣東醫學，2014，35(9)：1 382-1 384.

[3]龐振陽.頸動脈粥樣硬化斑塊的發生于他汀藥物治療的進展綜述[J].醫學信息，2014，27(3)：581.

[4]宋月平，孫菊平，高娟，等.基質金屬蛋白酶-9與頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系[J].中國老年學雜志，2015，35(5)：1 283-1 284.

[5]孫磊.轉化生長因子β1的生物學作用及應用進展[J].醫學綜述，2014，20(20)：3 684-3 686.

[6]潘艷明，胡熙桐，劉朋飛，等.轉化生長因子家族神經保護機制研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2015，29(2)：108-110.

[7]黃江偉，劉廠輝.轉化生長因子β在動脈粥樣硬化中作用的研究進展[J].中國醫藥指南，2013，11(6)：58.

(收稿2015-02-26)

【中圖分類號】R543.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)01-0034-03