石家莊高新地區妊娠婦女甲狀腺功能正常參考范圍的探討

周韋玲，王　原*，高　茜，張惠欣，張瑞芳，劉云飛(.河北醫科大學第四醫院內分泌科，河北 石家莊 0500；.河北醫科大學第四醫院產科，河北 石家莊 0500)

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·論著·

四醫院醫師，醫學碩士，從事內分泌疾病診治研究。

石家莊高新地區妊娠婦女甲狀腺功能正常參考范圍的探討

周韋玲1，王原1*，高茜1，張惠欣2，張瑞芳1，劉云飛1(1.河北醫科大學第四醫院內分泌科，河北 石家莊 050011；2.河北醫科大學第四醫院產科，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的建立石家莊高新地區正常妊娠婦女早、中、晚期甲狀腺功能正常參考范圍。方法經過嚴格篩選得到石家莊高新地區妊娠婦女120例和非妊娠期婦女60例。檢測其甲狀腺功能數值，建立妊娠各期特異性血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)正常參考范圍。結果非妊娠期與妊娠期3個時期血清FT3、FT4、TSH比較差異有統計學意義(P<0.01)。與非妊娠期比較：T1期FT4升高，TSH降低(P<0.05)；T2期FT3、TSH水平降低(P<0.05)；T3期FT3、FT4水平降低(P<0.05)。與T1期比較：T2期、T3期FT3、FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。與T2期比較：T3期FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。結論孕期與非孕期甲狀腺功能正常參考范圍差異較大，且在不同孕期也存在較大差異。

[關鍵詞]妊娠；甲狀腺功能試驗；參考值

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.02.001

妊娠分為妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期。正常妊娠期間，由于甲狀腺激素的適應性變化，孕婦游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)及游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平在整個孕期不同于非妊娠期水平，且在不同的孕周血清甲功數值有所差異，因此需要建立妊娠期特異性甲狀腺功能正常參考范圍。本研究旨在通過門診檢測妊娠期婦女甲狀腺功能數值，建立石家莊高新地區妊娠孕婦特異性甲狀腺功能參考范圍，以利于正確評估妊娠期間母體的甲狀腺功能狀態，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年6月—2014年11月河北醫科大學第四醫院產科門診就診的石家莊高新地區妊娠期婦女941例，經過嚴格篩選，獲得符合標準妊娠期婦女120例，年齡17~31歲，平均(26.52±2.57)歲。入選標準依據美國臨床生化研究室并結合本地區情況[1]：①長期居住在河北省石家莊市高新地區；②漢族，平素食用加碘鹽；③妊娠期婦女樣本量至少120例；④無可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤無甲狀腺疾病的個人史、家族史；⑥排除服用影響甲狀腺功能藥物者；⑦甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)陰性者。非妊娠期研究對象來自于同期河北醫科大學第四醫院健康體檢中心的健康非妊娠婦女及部分志愿者，選擇年齡匹配的健康非妊娠期婦女60例，年齡18~30歲，平均(25.93±2.77)歲。非妊娠期婦女入選標準：①長期居住在河北省石家莊市高新區；②漢族，平素食用加碘鹽；③排除服用影響甲狀腺功能藥物者；④排除可見或者可觸及的甲狀腺腫大；⑤排除有甲狀腺疾病家族史及個人史；⑥無不孕史及流產病史；⑦無月經紊亂；⑧排除TPOAb、TGAb陽性者。2組入選者年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有入選人群均簽署知情同意書并建立篩查檔案，并且通過本院倫理委員會批準。

1.2研究方法所有入選者取空腹靜脈血3~5 mL，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，密封后-20 ℃冷凍保存。采用德國羅氏Cobas e 601型全自動電化學發光分析儀，試劑由配套的羅氏診斷產品有限公司生產。血清FT3檢測范圍為0.4~50 pmol/L；FT4檢測范圍為0.3~100 pmol/L；TSH檢測范圍為0.005~100 mU/L；TGAb檢測范圍為10.0~4 000 kU/L，TPOAb檢測范圍為5.0~600 kU/L。檢測同一孕婦妊娠早、中、晚期及非妊娠期婦女甲狀腺功能數值并登記。

1.3孕周的確定根據確定的末次月經時間并結合孕期B超確定胎齡，計算孕周。如果末次月經胎齡與B超胎齡相差大于1周則以B超胎齡為準。根據美國甲狀腺學會(American Thyroid Association,ATA)推薦[1]：T1期為妊娠1~12周(妊娠早期)，T2期為妊娠13~27周(妊娠中期)，T3期為妊娠28~40周(妊娠晚期)。

1.4統計學方法應用SPSS 13.0軟件包進行數據分析。FT3、FT4、TSH均為非正態分布，以中位數(Q1~Q3)表示，多組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

非妊娠期與妊娠期3個時期血清FT3、FT4、TSH比較差異均有統計學意義(P<0.01)。與非妊娠期比較：T1期FT4升高，TSH降低(P<0.05)；T2期FT3、TSH水平降低(P<0.05)；T3期FT3、FT4水平降低(P<0.05)。與T1期比較：T2期、T3期FT3、FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。與T2期比較：T3期FT4水平降低，TSH水平升高(P<0.05)。見表1。

表1妊娠期與非妊娠期血清FT3、FT4、TSH比較

Table 1　Serum FT3，FT4，TSH in non-pregnant women and pregnant women[M(Q1~Q3)]

*P<0.05與非妊娠期比較#P<0.05與T1期比較△P<0.05與T2期比較(秩和檢驗)

3討論

妊娠期間甲狀腺激素主要有以下變化[2]：①甲狀腺結合球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)增高，妊娠期婦女雌孕激素水平有所升高，在雌激素的作用下，肝臟合成TBG的能力增強，血清中99%以上的三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,T3)、總甲狀腺素(serum total thyroxine,T4)與特異的血漿蛋白(以TBG為主)結合，因此在正常妊娠期間，血清TT4濃度增加，并不能反映循環甲狀腺素的準確水平；②絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)增高，妊娠期間孕婦的血清HCG水平增高，于妊娠8~10周上升至峰值，HCG的α亞單位與TSH結構相似，可刺激甲狀腺合成和分泌甲狀腺素，增多的甲狀腺激素通過垂體軸抑制TSH分泌，使妊娠期婦女血清TSH水平降低[3]，此作用隨著HCG水平的增高而增強，同時血清HCG水平增高對FT4的分泌也有促進作用[4]；③胎盤Ⅱ型脫碘酶和Ⅲ型脫碘酶活性增加，脫碘酶主要存在于胎盤內，妊娠中晚期，酶促反應使母體組織內的甲狀腺激素脫碘化，可致T4轉化為T3；④腎臟對碘的清除率增加，妊娠期婦女基礎代謝率增加，同時妊娠期婦女血容量增加，腎小球濾過率增加，使碘清除增加，加上胎兒的生長發育所需的碘增加，因此孕期母體是處于一個相對缺碘的狀態。

妊娠期甲狀腺疾病與優生優育密切相關。孕婦的甲狀腺功能影響胎兒的生長發育。如若妊娠期甲狀腺相關激素水平不能滿足或是超過母體和胎兒的生長發育需求，將會增加妊娠不良結局的發生率。甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥、甲狀腺相關抗體陽性(主要為TPOAb陽性)及甲狀腺功能亢進癥是妊娠期間常見的甲狀腺疾病。在妊娠前半期，母體是胎兒甲狀腺激素的主要來源，甲狀腺素影響胎兒的智力發育。因此，如果母親出現甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥將導致子代空間學習和記憶能力的損害[5]。TPOAb陽性也可能會造成子代神經智力與運動發育障礙[6]。尤其是亞臨床甲狀腺功能減退癥在臨床上最常見，應予以篩查并早期干預，可以有效減少并發癥及出生缺陷的發生[7]。目前我國妊娠期甲狀腺疾病存在患病率高和診出率低的情況。國內研究發現未經治療的臨床甲狀腺功能減退癥孕婦妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、早產、產后出血、貧血和低出生體質量兒比例明顯增高[8]。甲狀腺毒癥控制不良與妊娠期高血壓疾病、甲狀腺功能亢進性心臟病、流產、早產、胎膜早破、產后出血、低出生體質量兒、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能亢進及新生兒甲狀腺功能減低相關[9]。同時對于甲狀腺功能亢進病程較長、甲狀腺激素水平較高的患者應警惕肝功能損害的發生[10]。妊娠與甲狀腺功能亢進是相互影響的,及時診斷與治療可以減少并發癥發生率[11]。

妊娠期特異性甲狀腺激素正常參考范圍大致可分為兩類：一類為2011年ATA指南推薦的正常參考范圍，即妊娠早期血清TSH參考值為0.1~2.5 mU/L、妊娠中期血清TSH參考值為0.2~3.0 mU/L、妊娠晚期血清TSH參考值為0.3~3.0 mU/L[1]；另一類為本單位或者本地區所建立的正常參考范圍，2012年中華醫學會內分泌學分會與圍產醫學分會聯合頒布的“妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南”[12]推薦的3個地區所建立的妊娠期甲狀腺正常參考范圍，即妊娠早期血清TSH參考值上限分別為5.17 mU/L(Roche試劑)、4.51 mU/L(Bayer試劑)、3.93 mU/L(DPC試劑)、3.60 mU/L(Abbott試劑)。不同試劑的血清TSH測定值各不相同，Roche試劑的血清TSH測定值較DPC試劑的測定值高[13]。國內目前所建立的血清TSH數值上限多高于ATA指南所推薦的妊娠早期血清TSH上限(2.5 mU/L)。如果統一采用美國ATA指南推薦的TSH上限值2.5 mU/L，對我國妊娠期婦女來說，將會大大增加妊娠期甲狀腺疾病的誤診率，導致妊娠甲狀腺功能減退的檢出量增加，對于中國妊娠期婦女來說可能會導致過度檢查和治療，給妊娠期婦女增加經濟負擔和心理壓力。為準確診斷妊娠期甲狀腺疾病，減少漏診及誤診的發生，2012年我國“妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南”[12]推薦，各個地區需建立屬于本地區的妊娠期特異性甲狀腺功能正常參考范圍，并對妊娠婦女行甲狀腺疾病篩查。單忠艷[14]提出對妊娠期婦女篩查甲狀腺功能的時間應選擇在妊娠8周以前，最好是在懷孕前，檢測血清 TSH 水平可篩查出亞臨床甲狀腺功能減退癥，檢測血清FT4水平可篩查出低T4血癥，檢測血清TPOAb 水平可篩查出自身免疫性甲狀腺炎，3個指標缺一不可。近年來有多個地區建立妊娠婦女甲狀腺激素水平正常參考范圍，因我國國土遼闊、種族較多、各個地區碘含量差異較大、人們的生活習慣不同、試劑不同、分析方法不同及選擇對象的不同，目前所建立的各個地區妊娠期婦女甲狀腺激素水平參考值范圍差異較大，難以統一標準。

本研究所建立的妊娠早期血清TSH參考值上限與國內推薦正常參考范圍有所差異，顯著高于ATA指南推薦的2.5 mU/L上限。妊娠早期血清FT4升高，可能原因為孕早期胎兒的甲狀腺激素完全由母體提供，因此母體需合成更多的甲狀腺激素以滿足母體及胎兒代謝需求，且于妊娠早期，血清HCG水平的增加對FT4的分泌也有促進作用。妊娠中期血清FT4水平下降，至妊娠晚期血清FT4水平降至最低，考慮與胎盤脫碘酶的作用有關。本研究還得出與非妊娠期血清TSH相比，妊娠期血清TSH水平降低，且在妊娠早期血清TSH水平降至最低，在妊娠中、晚期血清TSH水平呈現上升趨勢。在妊娠早期孕婦血清TSH水平可降低20%~30%[12]。本研究證實了妊娠早期血清TSH降至最低，妊娠中晚期血清TSH水平較妊娠早期有所升高，妊娠中晚期血清FT3水平低于非妊娠期。與Yan等[15]報道的結果一致。

綜上所述，應用德國羅氏全自動電化學發光分析儀測定方法建立石家莊高新地區妊娠期婦女特異性甲狀腺正常參考范圍，可以減少漏診和誤診，從而避免治療不當或治療過度。

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(本文編輯：趙麗潔)

Gestational age-specific reference intervals for maternal thyroid function in Shijiazhuang Gaoxin area

ZHOU Wei-ling1, WANG Yuan1*, GAO Qian1,

ZHANG Hui-xin2， ZHANG Rui-fang1, LIU Yun-fei1

(1.Department of Endocrinology, the Fourth Hospital of Hebei Medical University,

Shijiazhuang 050011, China；2.Department of Obstetrics， the Fourth Hospital of

Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China)

[Abstract]ObjectiveTo establish the gestational month-specific stage(first trimester of pregnancy, second trimester of pregnancy, the third trimester of pregnancy) reference intervals for maternal thyroid function in the area of Shijiazhuang Gaoxin area. MethodsA total of 120 pregnant women and 60 non-pregnant women were selected according to the strict criteria. The study measured maternal thyroid function. The normal reference intervals of pregnancy specific serum free triiodothyronine(FT3), free thyroxine(FT4), thyroid stimulating hormone(TSH) were established. ResultsSerum FT3, FT4, TSH levels were quite different between non-pregnant women and pregnant women(P<0.01). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function level of non-pregnant women, the serum FT4was significantly higher and TSH was lower in the 1st trimester of pregnancy(P<0.05); the serum level of FT3and TSH were lower in the 2st trimester of pregnancy(P<0.05); the serum FT3and FT4were lower in the 3st trimester of pregnancy(P<0.05). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function of 1st trimester of pregnancy, the serum FT3and FT4were lower and TSH was higher in the 2nd trimester of pregnancy and 3rd trimester of pregnancy(P<0.05). Comparing with the reference intervals for maternal thyroid function of 2nd trimester of pregnancy, the serum FT4was lower and TSH was higher in the 3rd trimester of pregnancy(P<0.05). ConclusionReference intervals for thyroid function were quite different between pregnant women and non-pregnant women， and it was quite different in different trimesters of pregnancy.

[Key words]pregnancy; thyroid function tests； reference values

[中圖分類號]R714.147

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)02-0125-04

通訊作者*。E-mail：wyuan10299@sina.com

[作者簡介]周韋玲(1989-)，女，江蘇東海人，河北醫科大學第

[收稿日期]2015-10-29；[修回日期]2015-12-24