血腦屏障與肺癌腦轉移的關系

丁俊杰+鄭路雨+孫艷杰+秦麗娟

【摘 要】血腦屏障是維持腦組織內環境穩態的重要結構，它嚴格限制了大分子物質從血液進入正常的腦組織，從而對腦組織起到防御和保護功能。肺癌是臨床上常見的一種惡性疾病，肺癌發生后往往會發生遠處轉移，其中肺癌腦轉移在肺癌患者中占了相當大的比重，有些肺癌患者甚至以腦轉移瘤為首發癥狀而被發現。本文就血腦屏障對肺癌腦轉移治療的影響做一簡單綜述。

【關鍵詞】血腦屏障；肺癌腦轉移；緊密連接；放療；化療

顱腦是肺癌遠處轉移的常見部位，肺癌患者顱內轉移的概率可達25%以上，且預后極差，嚴重影響肺癌患者的生活質量及預后。肺癌轉移入腦必須通過血腦屏障，因此，明確肺癌腦轉移與血腦屏障的關系非常重要。

1 血腦屏障

血腦屏障是存在于血液和腦組織之間的一層保護性屏障系統，它允許腦組織所需要的營養物質通過，而一些異物和大分子物質不易通過，這就防止了血液中的有害物質侵入腦內造成腦損傷。

血腦屏障是由腦毛細血管的內皮細胞、基膜和膠質細胞足突共同組成。其中腦微血管在結構上與其他組織器官的毛細血管相比有明顯不同，具體體現在，①缺少一般毛細血管所具有的孔道或者孔道少而小，內皮細胞彼此間重疊覆蓋且連接緊密，腦毛細血管內皮細胞及其之間的緊密連接是血腦屏障發揮防御功能的重要結構基礎，能有效阻止異物和大分子物質從內皮細胞連接處通過，對維持大腦內環境的相對穩定十分重要[1]。②內皮細胞被一層連續的基底膜包圍，基底膜之外有大量星形膠質細胞的血管周足、終足把腦毛細血管約85%的表面包被成了腦毛細血管的多層膜性結構，即腦組織的防護性屏障[2]。在起防護作用的同時，這層屏障也阻礙了許多有潛在價值的藥物進入大腦，這也為腦腫瘤包括肺癌腦轉移瘤的治療帶來了極大的挑戰。

2 肺癌腦轉移的治療方法

腦轉移是肺癌治療中應該首要考慮的問題，肺癌腦轉移不僅發生率高，更會嚴重影響患者的生存時間和生活質量。治療肺癌腦轉移的方法一般有外科手術治療、放射治療（單純全腦放療、立體定向放射治療、預防性全腦治療）、化學治療、基因及生物治療[3]。

2.1 外科手術

外科手術對于腫瘤的占位效應能夠進行快速的減壓，是巨大單發轉移瘤的最佳治療方式。

2.2 放療

放療是肺癌腦轉移常用的方法，同樣也是目前顱內腫瘤最為重要的輔助治療手段，能夠有效的縮小腫瘤的體積，緩解患者癥狀，延長患者生命[4]。全腦放射治療是大多數不能手術或者是手術無法完全切除的腦轉移癌及腦原發惡性腫瘤的標準治療方法[5]，可有效改善患者的臨床癥狀，因此，全腦放療在腦轉移瘤的治療中得到了廣泛應用，也常用于外科手術和立體定向放射治療的輔助治療。立體定向放射治療具有能夠和外科手術相比擬的局部控制率，低毒性和靈活性，常用于多發病灶，深部病灶和全身情況較差的患者。隨著分子靶向治療等化療藥物的應用和動脈內介入治療的普及，化療特別是介入化療的作用也得到了認可[6]。

2.3 化學治療

化學治療是顱內腫瘤重要的輔助治療手段。然而，由于血腦屏障的存在，抗腫瘤藥物很難發揮其生物學作用。研究表明，95%以上的藥物無法透過完整的血腦屏障而達到有效的治療濃度[7]。目前顱內化療藥物的選擇仍局限在少數可通過血腦屏障的高脂溶性、小分子化療藥物，這些藥物雖然有一定的療效，但藥物的敏感性不高，不良反應大。為了使化療藥物在腦細胞外液達到有效的治療濃度，首先必須要使藥物能夠透過或繞過血腦屏障，并在腦細胞外液達到有效的濃度，這對于治療中樞神經系統疾病非常重要。因此，尋找一種既對病灶有治療作用、不良反應小，又能破壞血腦屏障起到協同治療作用的綜合治療手段，是臨床和科研工作者致力于腦腫瘤治療研究的重要靶標。

研究發現，肺癌腦轉移患者的血腦屏障對化療藥物有一定的通透性，因此，應用化療藥物治療肺癌腦轉移患者有一定的臨床應用前景。化療藥物在應用過程中常常是與全腦放療聯合應用。目前，經動脈內介入灌注化療的技術手段在臨床上已經應用多年，也有研究者嘗試應用甘露醇等藥物來開放血腦屏障而是化療藥物進入病灶部位[8]。目前為止，化療藥物的聯合應用幾乎涵蓋了所有類型的抗腫瘤藥物，因此對顱內單發或者多發實體瘤具有重要的治療價值。

3 血腦屏障對放化療的影響

肺癌腦轉移治療已進入多學科綜合治療的時代。由于血腦屏障的存在，大部分化療藥物不能通過，因此單獨采用化療藥物治療，并不能有效改善肺癌腦轉移患者的生存期。如何使血腦屏障發生可逆性的開放，使化療藥物能順利通過，是值得我們進一步研究的問題。付尚志等研究發現，甘露醇、激光間質熱治療、緩激肽和全腦放射治療等方法均能促進血腦屏障的開放，其中，放射治療本身就可以治療腫瘤[9]。因此，臨床上多建議使用放療及化療等綜合性治療手段，比如通過同步進行全腦放化療來提升局部腫瘤病灶的控制率，進而可在一定程度上延長肺癌腦轉移患者的生存期及提升其生存質量[10]。另外，放射治療在殺死腫瘤細胞的同時還可以開放血腦屏障，這有利于化療藥物進入腦組織發揮其抗腫瘤作用，在轉移性腦腫瘤的治療方面也有很高的研究價值[11]。

何續遜等認為先行通過放療開放血腦屏障，后經頸動脈和靜脈化療治療腦轉移瘤更能提高療效[13]。在全腦放療的過程中，腦轉移癌的血腦屏障開放程度要高于正常的腦組織，正是由于這一原因，使得在全腦放療過程中進行化療比單獨進行化療可以獲得更好的療效[12]。通過進一步研究發現，全腦放療可以增加腦脊液中化療藥物的濃度，全腦放療時正常腦組織和腦腫瘤的血腦屏障通透性均顯著提高，且腦脊液中化療藥物的濃度持續時間亦長，這說明全腦放療可以提高腦腫瘤對化療藥物的反應[14]。

4 展望

放射治療可降低血腦屏障的功能是肯定的，放化療較單純化療或單純放療有更高的反應率。但目前對于放射治療后的最佳化療時機尚無定論，并且放療后血腦屏障開放的持續時間也尚未見報道。為了進一步指導臨床治療，獲得更合理有效的同步放化綜合治療模式，科學研究者有必要進一步明確血腦屏障開放與放射治療的量效關系、各種影響因素、血腦屏障的修復以及血腦屏障開放后的化療時機等各種問題，甚至研究對于不同體質的人群使用不同的治療方法，以便得到更好的治療效果。

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[責任編輯：王楠]