自擬益氣活絡湯辨治氣虛血瘀證缺血性腦卒中的臨床研究

柏江鋒 曹福建 高思宇 黃 鑫 張永剛 孟凡冰

(1 榆林市中醫醫院高血壓病、糖尿病?？?榆林,719000; 2 寶雞市中心醫院中醫科,寶雞,721000)

自擬益氣活絡湯辨治氣虛血瘀證缺血性腦卒中的臨床研究

柏江鋒1曹福建1高思宇1黃 鑫1張永剛1孟凡冰2

(1 榆林市中醫醫院高血壓病、糖尿病?？?榆林,719000; 2 寶雞市中心醫院中醫科,寶雞,721000)

目的:觀察自擬益氣活絡湯治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者的臨床療效。方法:選取2014年7月至2016年3月就診于榆林市中醫醫院就診的136例氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者隨機分為對照組和觀察組,每組68例。對照組患者給予阿司匹林腸溶片聯合阿托伐他汀鈣片治療;觀察組患者則加用自擬益氣活絡湯內服,2組均連續用藥4周。對比2組治療的有效率,評價中醫證候積分,評定治療前后神經功能缺損程度及日常生活能力的改善情況,監測治療前后患者血液流變及血清因子一氧化氮(NO)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)水平變化。結果:觀察組有效率為92.6%,顯著高于對照組77.9%(χ2=5.862,P<0.05);觀察組患者經治療后的中醫證候積分(4.62±1.23)分與對照組(8.77±2.04)分相比明顯降低(P<0.05);觀察組患者治療后神經功能缺損NFDS評分與對照組相比顯著降低,而日?；顒幽芰arthel指數顯著升高(P<0.05);觀察組患者血液流變學各指標顯著低于對照組患者(P<0.05);觀察組患者經治療后NO水平顯著升高,MMP-9、Hs-CRP水平則顯著下降,其水平變化較對照組明顯(P<0.05)。結論:自擬益氣活絡湯治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者療效肯定,利于改善患者的臨床癥狀,提高患者的神經功能及日?；顒幽芰?其機制可能與改善血液流變以增加腦血液灌注及調控NO、MMP-9、Hs-CRP等因子水平以保護神經元有一定相關性,值得臨床深入研究。

缺血性腦卒中;氣虛血瘀證;自擬益氣活絡湯;臨床研究

缺血性腦卒中是種臨床常見的急性腦血管意外性疾病,多起病急促,常于安靜狀態下發病,大多數發病時無明顯頭痛和嘔吐,臨床檢查多見局灶性神經功能缺損,具有高發病率、高病死率、高致殘率的特點[1-2]。若失治或誤治會嚴重影響患者神經功能的恢復,引發肢體功能障礙、日?；顒幽芰Φ拖?、血管性癡呆等后遺癥,嚴重影響患者的生活質量。近年來,中醫辨證論治在臨床治療腦缺血方面表現出良好的效果[3]。筆者臨床所見證型以氣虛血瘀證居多,結合其病機特點,以自擬益氣活絡湯劑內服進行治療,探討其臨床效果及可能的作用機制,效果滿意,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月至2016年3月就診于榆林市中醫醫院的缺血性腦卒中患者136例為研究對象,按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組,每組68例。對照組患者中男37例,女31例,年齡45～74歲,平均年齡(65.3+2.7)歲;病程2～24 h,平均發病時間(4.3±1.5) h;雙側動脈粥樣硬化者40例,單側者28例;伴有糖尿病者39例,伴有高血壓者有35例;觀察組患者中男36例,女32例;年齡45～75歲,平均年齡(64.9±3.0)歲;病程1.5～24 h,平均發病時間(4.5±1.2) h;雙側動脈粥樣硬化者39例,單側者29例;伴有糖尿病者37例,伴有高血壓者有34例;2組患者的一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 1)西醫參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]確診?；颊咂鸩〖贝?常于安靜狀態下發病,大多數發病時無明顯頭痛和嘔吐,腦CT或MRI有責任梗死病灶,出現局灶性神經功能缺損,有頸內動脈系統和(或)椎-基底動脈系統癥狀和體征。2)中醫參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]確診。患者可見半身不遂,言語謇澀或不語,口舌歪斜,感覺減退或消失,伴有面色白光白,自汗出,氣短乏力,舌質暗淡,舌苔白膩,或有齒痕,脈沉細,中醫辨證為氣虛血瘀之證。

1.3 納入標準 1)患者年齡45～75歲;2)患者為首次發病,入院當天均發病時間明確,發病后1～2 d內意識清楚;3)經頭部CT或MRI等確診;4)符合上述急性缺血性腦卒中的診斷標準;5)中醫辨證為氣虛血瘀證;6)研究經醫學倫理會審批通過,患者或家屬認真閱讀并簽署知情同意書;7)近1個月內未有使用抗血小板藥物、抗凝藥物治療史。

1.4 排除標準 排除出血性腦卒中或合并有腦部腫瘤等其他病變者;排除合并有重度顱腦感染者;排除意識障礙嚴重不清、精神病、癡呆等無法配合研究者;排除依從性差、過敏體質、存在藥物禁忌證、中途退出研究者;排除合并有心肺、肝腎等器質性病變、內分泌、造血系統、免疫功能嚴重障礙者;排除近期進行過手術、創傷的患者。

1.5 治療方法 2組患者均給予吸氧、改善腦血循環、降顱內壓、脫水、抗感染、降糖、營養支持、抗血小板等西醫常規治療。對照組患者給予阿司匹林腸溶片聯合阿托伐他汀鈣片治療;阿司匹林腸溶片(西安迪賽生物藥業有限責任公司，國藥準字H61020887)1片/次,3次/d，口服;阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407)1片/次,1次/d，口服治療,連續用藥4周。觀察組患者則加用自擬益氣活絡湯,方藥組成如下:黃芪20 g、桑寄生15 g、當歸15 g、川芎15 g、桃仁15 g、赤芍15 g、紅花10 g、丹參15 g、三七末4 g、懷牛膝15 g、鉤藤12 g、石決明9 g、膽南星12 g、水蛭6 g、全蝎4 g、甘草6 g。隨癥加減,氣虛甚者加入炒黨參15 g、炒白術10 g;高血壓者加入天麻9 g;瘀血甚者加入莪術12 g、蘇木9 g;痰多甚者加入半夏15 g、瓜蔞20 g;失語者加入郁金15 g、石菖蒲12 g;陰虛者加入麥冬15 g、玄參9 g、生地黃10 g;肢體偏癱甚者加入豨薟草6 g;日1劑,水煎去渣取汁,分早晚2次口服,2組均連續用藥4周。

1.6 觀察指標 1)參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中中風病癥狀分級量化表評價中醫證候積分。0分(無癥狀),1分(程度輕微,偶爾出現),2分(經常出現),3分(頻繁出現,程度嚴重)評價,評分愈低,癥狀愈好。2)參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[6]中神經功能缺損評分(NFDS)評定治療前后患者的神經功能缺損程度;用Barthel指數評定治療前后患者的日常生活能力[7]。3)采用血液流變學檢測儀檢測全血高、低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學指標變化。4)用分光光度計以比色法測定治療前后一氧化氮(NO)水平;采用全自動化學發光免疫分析儀以酶聯免疫吸附法測基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)水平,試劑盒由南京建成生物有限公司提供,操作嚴格按照說明書進行。

1.7 療效判定標準 臨床療效標準參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[6]進行評價。痊愈:NDFS評分減少幅度≥90%;顯效:NDFS評分減少幅度為40%～89%;進步:NDFS評分減少18%～39%;無效:NDFS評分未見明顯變化,甚則升高。

2 結果

2.1 2組缺血性腦卒中患者有效率比較 觀察組有效率為92.6%,顯著高于對照組77.9%,差異有統計學意義(χ2=5.862,P<0.05)。見表1。

表1 2組缺血性腦卒中患者有效率比較[n(%)]

注:與對照組比較,χ2=5.862,*P=0.027<0.05。

2.2 2組缺血性腦卒中患者中醫證候積分比較 治療前2組患者的中醫證候積分不具有統計學意義(P>0.05);觀察組患者經治療后癥狀改善更為明顯,其中醫證候積分(4.62±1.23)分與對照組(8.77±2.04)分相比明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.3 2組缺血性腦卒中患者NFDS評分、Barthel指數比較 治療前2組患者的NFDS評分、Barthel指數差異無統計學意義(P>0.05);觀察組患者治療后神經功能及日?；顒幽芰^對照組改善明顯,其神經功能缺損NFDS評分與對照組相比顯著降低,而日常活動能力Barthel指數顯著升高(P<0.05)。見表3。

表2 2組缺血性腦卒中患者中醫證候積分比較±s,分)

表3 2組缺血性腦卒中患者NFDS評分、Barthel指數比較,分)

注:同組比較,*P<0.05;組間比較,△P<0.05。

2.4 2組缺血性腦卒中患者血液流變學比較 觀察組患者的腦血液灌注與對照組相比改善明顯,其血液流變學各指標顯著低于對照組患者(P<0.05)。見表4。

2.5 2組缺血性腦卒中患者血清因子水平比較

觀察組患者經治療后NO水平顯著升高,MMP-9、Hs-CRP水平則顯著下降,其水平變化較對照組明顯(P<0.05)。見表5。

表4 2組缺血性腦卒中患者血液流變學比較±s)

注:同組比較,*P<0.05;組間比較,△P<0.05。

表5 2組缺血性腦卒中患者血清因子水平比較±s)

注:同組比較,*P<0.05;組間比較,△P<0.05。

3 討論

缺血性腦卒中是臨床上腦卒中的常見類型之一,現代醫學研究認為,顱內低灌注壓、側支循環障礙、易損斑塊破裂、腦神經損傷、機體內環境紊亂等是其發病的主要機制[8]。近年來,血清因子與缺血性腦卒中的發病機制關系研究成為臨床關注的熱點。筆者近年來臨床上重點探討NO、MMP-9、Hs-CRP水平變化與缺血性腦卒中病情進展的相關性。筆者認為,腦缺血/再灌注時會大量產生自由基,引起腦組織氧化損傷,而NO是細胞內和細胞間的一種信息傳遞分子,由內皮細胞產生并釋放,不僅有助于改善血流狀態,還可以穩定溶酶體膜,抵抗自由基損傷。因此,本次研究結果顯示,缺血性腦卒中患者體內NO水平有所下降,從而能導致白細胞-內皮細胞黏附,從而引起短暫性局灶性缺血性損傷[9]。而經治療后隨著病情好轉,NO水平上升,這說明NO水平參與缺血性腦卒中的病情進展,通過調控NO水平而改善血流狀態、抵抗自由基損傷、保護神經元可能是藥物起效機制的重要機制之一。另外,筆者臨床研究認為,血清MMP-9、Hs-CRP水平升高與缺血性卒中密切相關,二者參與了缺血性腦卒中后炎性反應,從而在繼發性腦損傷病理過程中發揮作用,其水平變化是急性缺血性卒中病情嚴重程度的重要反映。有臨床報道顯示,MMP-9、Hs-CRP水平越高,腦梗死體積越大,神經功能缺損評分越高[10-11],與本研究結果一致。究其機制在于缺血性腦卒中后炎性反應導致MMP-9、Hs-CRP二者水平升高,造成的動脈粥樣硬化越嚴重,故可形成越大的梗死體積,加重病情?？梢?二者水平變化是缺血性腦卒中預后的重要標志物。

從中醫角度而言,缺血性腦卒中屬于“中風”的范疇,氣虛血瘀證為臨床的常見證型?；颊叨嘁蚰昀象w弱、素體稟賦不足、勞倦內傷等導致臟腑功能虧虛,氣血漸虛,虛不行血,瘀阻腦絡,腦脈失養,發為卒中。可見,缺血性腦卒中為本虛標實之證,以氣虛生化不足為本,以瘀阻腦絡失養為標。臨床治之須以益氣固本、化瘀活絡為先。筆者自擬益氣活絡湯中炙黃芪主入脾肺,重在健脾益氣、鼓舞氣機,使氣血生化有源,氣行則血行,上行濡養腦竅;桑寄生藥性平和,專入肝腎,為補益肝腎要藥;當歸、川芎、桃仁、赤芍、紅花、丹參、三七末、懷牛膝主入血分,重在活血化瘀、通絡止痛,其養血與祛瘀同施,散中有收,消中有補,使行氣又無傷陰之弊,活血而無耗血之慮;現代藥理研究認為,活血化瘀藥物能升高腦組織中腦源性神經細胞生長因子含量,從而防止神經元受損后死亡、改善神經元的病理狀態、促進受損傷神經元再生,修復大腦損傷[12]。鉤藤主入肝經,功可平肝息風、止痙定驚,善治中風之證;石決明專入肝經,性味咸寒,質重潛陽,功可清熱平肝,為涼肝、鎮肝之要藥;膽南星專入肝膽,功可清熱化痰,息風定驚;水蛭、全蝎均為蟲類藥,功可息風鎮痙、活血通絡止、攻毒散結;甘草健脾和中、調和諸藥。多藥配伍,標本兼顧,攻補兼施,共奏益氣活絡、息風止痙之功。

綜上所述,采用自擬益氣活絡湯治療的患者其有效率顯著升高,且臨床癥狀改善更為明顯,神經功能缺損NFDS評分顯著降低,而日?；顒幽芰arthel指數顯著升高(P<0.05)?？梢?自擬益氣活絡湯治療氣虛血瘀證缺血性腦卒中患者療效肯定,利于改善患者的臨床癥狀,提高患者的神經功能及日?；顒幽芰?其機制可能與改善血液流變以增加腦血液灌注及調控NO、MMP-9、Hs-CRP等因子水平以保護神經元有一定相關性,未來自擬益氣活絡湯組方中藥物對腦卒中患者血清中相關因子表達的具體影響及作用機制可作為臨床探討的重要方向,值得臨床深入研究。

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(2016-08-14收稿 責任編輯：王明)

Clinical Research on Treating Qi Deficiency and Blood Stasis Syndrome Ischemic Stroke Patients with Self-made Qi-Replenishing and Collaterals-Activating Decoction

Bai Jiangfeng1,Cao Fujian1,Gao Siyu1,Huang Xin1,Zhang Yonggang1,Meng Fanbing2

(1Collegeofhypertensionanddiabetesmellitus,YulinChinesemedicinehospital,719000; 2DepartmentoftraditionalChinesemedicine,CentralHospitalofBaoji,721000)

Objective:To investigate the clinical efficacy of treating qi deficiency and blood stasis syndrome ischemic stroke patients with Qi-Replenishing and Collaterals-Activating Decoction. Methods:A total of 136 patients were randomly divided into control group (68 cases) and observation group (68 cases). Patients in the control group were given aspirin enteric-coated tablets and atorvastatin calcium tablets; while patients in the observation group were treated with Qi-Replenishing and Collaterals-Activating Decoction. The treatment lasted for 4 weeks. Then the efficacy, syndrome integral, degree of nerve function defect and daily life ability, the changes of hemorheology, NO, MMP-9and Hs-CRP levels were observed. Results:The effective rate of patients in the observation group was 92.6%, which was higher than that of the control group′s 77.9% (χ2=5.862，P<0.05); The symptoms scores for the patients in the observation group (4.62±1.23)were lower than that of the control group(8.77±2.04)(P<0.05); The NFDS scores were lower than that of the control group, while the Barthel index was higher than that of the control group (P<0.05); The blood rheology indicators for patients in the observation were lower than that of the control group (P<0.05); The NO level for patients in the observation was higher than that of the control group, while the MMP-9 and Hs-CRP levels of the patients in the observation group was lower than that of the control group after treatment (P<0.05).Conclusion:Treating qi deficiency and blood stasis syndrome ischemic stroke patients with Qi-Replenishing and Collaterals-Activating Decoction has good effect, and it has clear effect in relieving the patients′clinical symptoms and improving the patients′nerve function and daily activity ability. The mechanism may be associated with improving the blood rheology to increase cerebral blood perfusion and regulating the NO, MMP-9and Hs-CRP levels to protect the neurons, which is worthy of further research.

Ischemic stroke; Qi deficiency and blood stasis syndrome; Qi-Replenishing and Collaterals-Activating Decoction; Clinical research

陜西省衛生廳科學研究基金資助項目(編號:2011E08)

柏江鋒(1981.03—),男,碩士,主治醫師,研究方向:高血壓病、糖尿病中西醫結合治療,E-mail:Baijiangfeng0313@163.com

曹福建(1965.01—),男,本科,副主任醫師,科主任,研究方向:高血壓,糖尿病,E-mail:13892217393@163.com

R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.034